两种化合物可抵抗艾滋 新型抗艾药有了结构基础

　　　据美国斯克里普斯研究所网站2月3日报道称，该所科学家最近发现了两种化合物，可作用于人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新的结合点位，从而为开发出疗效更好、更抗耐药性的新型艾滋病药物奠定了基础。相关研究成果将刊登在3月出版的《化学生物学和药物设计》杂志上。



　　蛋白酶抑制剂是艾滋病治疗中广泛使用的药物之一。通常情况下，HIV蛋白酶的形状会表明它的功能。在自我复制过程中，病毒会制成一种长的蛋白链，而蛋白酶会将其碎裂为更短的片段，以使新的HIV病毒粒子最终装配成功。



　　蛋白酶分子两侧生有两个剪刀样的襟翼，通过襟翼的开闭来完成从长蛋白链上分离出片段的任务。目前的HIV蛋白酶药物，即是模仿HIV蛋白酶链的某些区域（如裂解位点）的形状，与蛋白酶中空部位的活性位点绑定，从而使蛋白酶失去效能，阻止HIV产生新的传染粒子。



　　斯克里普斯研究所亚瑟·奥尔森实验室的研究助理亚历克斯·L·佩里曼，用计算机对一种具有多重抗药性的变异HIV毒株(V82F  /  I84V)的运动状况进行了模拟。结果表明，抗药性蛋白酶分子的襟翼比普通蛋白酶分子的襟翼会开放更多，且更灵活。当药物进入活性位点绑定凹槽时，要关闭襟翼就需要更多的能量，而目前的药物却无法提供这些能量。其结果是药物不会停留在绑定位点，凹槽还是会被HIV蛋白链所用，从而产生新的传染粒子。



　　通过模拟实验，佩里曼及同事确定了解决该问题的方法。如同控制剪刀开闭需要在剪刀柄上施力一样，佩里曼设想，新药物应该能与蛋白酶两侧的可选位点绑定，从末端抑制襟翼，给抗HIV药物以足够的帮助来关闭襟翼，使蛋白酶失效。这些化合物应该是一种“变构片段”，具有小分子结构，可转变分子的力学特性。



　　为找到这种化合物，在过去几年里，佩里曼研究小组对数百个化合物片段进行了筛选。他们首先对分子的不同构象进行晶化处理，然后从这些晶体中筛选出一组片段，通过斯坦福同步辐射光源（SSRL）来判定它们中哪一个具有所需的结构特点。最终，研究人员发现了两个采样——片段2-甲基环乙醇和吲哚-6-羧酸。通过附加x射线结晶实验证实，这些片段的确会与蛋白酶的新位点绑定，从而会改变蛋白酶的结构偏好。



　　斯克里普斯研究所的助理教授C·戴维·斯托特指出，该研究能使科学家窥探到一个对抗HIV蛋白酶的全新药物设计方法。研究表明，蛋白酶分子具有两个非活性位点绑定凹槽（变构部位），可用来开发对抗HIV的耐药性的新战略。



　　佩里曼则称，实验证实了计算模型假设，即HIV蛋白酶具有除活性位点外的表面凹槽，可将药物绑定。以这些位点为靶点的药物可使现在的活性位点抑制药物更有效。而将非活性位点作为药物标靶的战略对其他疾病也有效果，尤其是当存在基因突变导致抗药性出现时更是如此。这两个新化合物十分微小，仅是“片段”，因此目前还不能指望它们成为强力抑制剂。但这是一个开始，佩里曼表示，这一研究结果为开发新型的抗艾滋病药物奠定了结构基础。（刘海英）