Science:基因组测序解密癌症医学之谜

【字体: 时间:2012年08月27日 来源:生物通

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  大部分实验性癌症药物未能进入市场化的原因在于,这些药物在早期临床实验中无法帮助到足够多的实验人群。但是即使药物实验“失败”了,研究人员还是可以从中发现一部分患者肿瘤显著缩小了。因为并不清楚为何有些患者有应答,而大多数患者没有疗效,研究人员通常只能摇摇头,继续进行研究。

  

生物通报道:大部分实验性癌症药物未能进入市场化的原因在于,这些药物在早期临床实验中无法帮助到足够多的实验人群。但是即使药物实验“失败”了,研究人员还是可以从中发现一部分患者肿瘤显著缩小了。因为并不清楚为何有些患者有应答,而大多数患者没有疗效,研究人员通常只能摇摇头,继续进行研究。

然而来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员现在指出,通过对其中一个肿瘤反应异常的患者进行全基因组测序,就能了解为什么这位患者在接受实验后,肿瘤会消退,而其他人没有。这将有助于各种癌症药物实验,对于临床癌症药物筛选具有重要意义。相关成果公布在Science杂志上。

对此麻省总医院癌症研究员José Baselga评价道,“这是一项重要的成果”,不仅有助于解答那些令人费解的癌症药物临床实验结果带给我们的谜题,而且也表明发现药物敏感基因,需要更多的实验,而不仅仅是检测患者的一个肿瘤。Baselga说,“我们也许需要走得更深入一些”,对整个基因组进行测序。

在纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行的一项临床实验,颇为令研究人员费解:一位患有转移性膀胱癌的女性患者,在服用一种药物后,肿瘤就消失了,这种药物称为everolimus(依维莫司片),用于治疗那些采用了其它抗癌药物后,病情仍然持续恶化的晚期肾癌患者。这一药物的原理是靶向细胞生长一种作用蛋白 mTORC1。

在这项实验中,大多数患者服用了依维莫司都没有出现疗效,因此这种药物作为膀胱癌单一药剂,并没有通过试验,然而上文提及的这位患者至今已经癌症治愈两年半了,这是一个对于这种癌症来说“前所未有,相当漂亮的结果”,因为膀胱癌适合于化疗,文章通讯作者之一,David Solit博士指出。

Solit的研究组检测了这位女性患者肿瘤中 mTORC1途径中一些基因的突变,希望能解释这个肿瘤的敏感性,但是并未发现什么。因此他与来自加州大学旧金山分校的生物信息学家Barry Taylor实验室展开了合作,同时Solit也将这位患者的一个肿瘤样品寄给了一家商业实验室,进行全基因组测序。

通过比较肿瘤基因组与这位患者正常DNA序列,研究人员发现了两个基因突变:NF2 和TSC1,这两个基因也是实验室研究发现存在于mTORC1途径中的基因。其中TSC1突变在其它几个膀胱癌样品中也出现了,不过NF2没有。

虽然TSC1(tuberous sclerosis complex 1)之前未发现过,但是这个基因的出现有些道理——生而带有TSC1突变的人群之后会发展出良性肿瘤。因此研究人员在其它12个患者中也开始找寻TSC1突变,结果发现其中4为肿瘤缩小的患者也带有TSC1突变,而剩下9位没有应答的患者,其中一位出现了这一变化。

Solit和其它研究人员计划筛选带有TSC1突变的膀胱癌患者,因此他们进一步检测依维莫司和其它几种mTORC1靶向药物,“现在我们有了一个明确的方向”,Solit说。并且他认为这一方法也可以用去其它临床实验。“这就改变我们分析这些异常案例的方式”,虽然研究人员已经知道某些癌症药物只能作用于肿瘤中特殊突变的患者,但是全基因组测序能帮助找到更多遗传变化,他说。

(生物通:张迪)

原文摘要:

Genome Sequencing Identifies a Basis for Everolimus Sensitivity

Cancer drugs often induce dramatic responses in a small minority of patients. We used whole-genome sequencing to investigate the genetic basis of a durable remission of metastatic bladder cancer in a patient treated with everolimus, a drug that inhibits the mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway. Among the somatic mutations was a loss-of-function mutation in TSC1 (tuberous sclerosis complex 1), a regulator of mTOR pathway activation. Targeted sequencing revealed TSC1 mutations in about 8% of 109 additional bladder cancers examined, and TSC1 mutation correlated with everolimus sensitivity. These results demonstrate the feasibility of using whole-genome sequencing in the clinical setting to identify previously occult biomarkers of drug sensitivity that can aid in the identification of patients most likely to respond to targeted anticancer drugs.

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