华裔教授Science发现抑癌细胞蛋白

【字体: 时间:2012年09月27日 来源:生物通

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  来自澳大利亚墨尔本大学的研究人员发现了一种新方法,能调控机体最特殊的防御机制,阻止癌症的扩散及脑细胞死亡。这项研究发现有助于研发新型药物,促进身体自身对抗癌细胞的能力,除此之外,也可以用于助治疗脑部创伤及中风病患。

  生物通报道:来自澳大利亚墨尔本大学的研究人员发现了一种新方法,能调控机体最特殊的防御机制,阻止癌症的扩散及脑细胞死亡。这项研究发现有助于研发新型药物,促进身体自身对抗癌细胞的能力,除此之外,也可以用于助治疗脑部创伤及中风病患。

文章的通讯作者是墨尔本大学Florey神经科学研究所华裔科学家陈翔成(Seong-Seng Tan)教授,他曾获得过大脑研究蛋白领域的不少成果,是脑部发育及再生研究领域的著名科学家。

最新这项研究围绕著名抑癌基因:PTEN编码的蛋白展开,之前的研究发现这种蛋白可以保护细胞不受癌细胞的攻击,从而阻止脑细胞死亡,但至今为止科学家仍然不清楚其作用的分子过程。

研究人员通过各种生化手段,发现这一蛋白是通过细胞内的一个载体运输系统运送给有需要的细胞,其中PTEN由一个称作exosomes(外源体)小囊泡所分泌,并在保护蛋白陪同下被运到其他细胞。其中具体细节公布在国际期刊Science Signaling杂志上。

最初认为外源体分泌出来的是废物,但实际上却是包含PTEN的有用物质。这项研究发现对未来癌症治疗尤其重要,因为PTEN是著名的抑癌基因,不少研究指出,PTEN水平降低,会导致癌症发生,比如PTEN突变可能是子宫内膜癌变的早期警告信号。而且如果癌症患者体内PTEN表达水平低,病情也更容易恶化。

PTEN也是阻止神经元死亡的关键所在,“我们现在发现可以利用这种抗癌方法维持神经细胞”,陈教授说,“阻止神经元死亡的蛋白到达另一个细胞时,也能被接受”。这种外源体进入细胞后,会释放大量PTEN蛋白。

除此之外,研究人员还发现外源体中PTEN的分泌需要一种称为Ndfp1的接头蛋白,这种蛋白能与属于E3泛素连接酶的Nedd4家族结合,如果缺乏Ndfp1,Nedd4-1和Nedd4-2都不能促进PTEN进入外源体。

陈教授还表示,下一步他们将尝试用大量PTEN,将癌细胞转化为非肿瘤细胞,“若我们想救治受损脑细胞,就可以在血液中加入大量PTEN蛋白”。

Peter MacCallum癌症中心的Ricky Johnstone教授对此点评道,这项发现“揭示出一种已知的重要蛋白如何调节癌症病发的过程,具有临床意义。”

PTEN基因是第一个克隆得到的具有磷酸酶活性的抑癌基因,定位于人染色体杂合性缺失高发区10q23.3,在成胶质细胞瘤,前列腺癌等多种肿瘤,尤其在晚期恶性肿瘤中存在突变。PTEN含有一个保守的蛋白质酪氨酸磷酸酶基因家族的催化结构域,N末端区域与细胞骨架中的张力蛋白和辅助蛋白具有较高的同源性。

PTEN是一个双重特异性蛋白酪氨酸磷酸酶,并且具有磷脂酰肌醇-3-磷酸酶活性。PTEN通过催化磷脂酰三磷酸(PIP3)的降解调节PIP3的细胞内水平,活化AKT/PKB及凋亡和anoikis过程,调控细胞增殖和细胞周期。PTEN还可通过对聚焦粘附激酶(FAK)脱磷酸基失活FAK,对细胞的迁移、侵入和细胞骨架的组建进行负调控。同时,PTEN可以抑制接头蛋白Shc负调节生长因子受体介导的信号传递。

(生物通:万纹)

原文摘要:

The Tumor Suppressor PTEN Is Exported in Exosomes and Has Phosphatase Activity in Recipient Cells
Exosomes are microvesicles of endosomal origin that are secreted, and their contents (proteins, lipids, DNA, or microRNAs) can alter the physiological states of recipient cells. We demonstrated that phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN), a tumor suppressor protein normally localized in the cytoplasm and nucleus, was secreted in exosomes. Secreted PTEN was internalized by recipient cells with resultant functional activity, which resulted in reduced phosphorylation of the serine and threonine kinase Akt and reduced cellular proliferation. PTEN secretion in exosomes required Ndfip1, an adaptor protein for members of the Nedd4 family of E3 ubiquitin ligases. Without Ndfip1, neither Nedd4-1 nor Nedd4-2 promoted the recruitment of PTEN into exosomes. In addition, lysine 13 within PTEN, which is required for its ubiquitination by Nedd4-1, was required for exosomal transport of PTEN. These results implicate Ndfip1 as a molecular regulator of the exosomal export of PTEN, with consequences for non–cell-autonomous PTEN activity. Thus, we suggest that the ability of PTEN to exert phosphatase activity beyond the cell in which it is produced has implications for PTEN function during development, health, and disease.

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