Cell:新方法加速揭示致病“垃圾”DNA

【字体: 时间:2014年01月20日 来源:生物通

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  由来自德国、美国和挪威等国家的科学家们组成的一个国际研究小组,在1月16日的《细胞》(Cell)杂志上发表论文描述了他们开展的一项新研究,该研究的目的在于更好地了解遗传变异使得某些个体易患诸如2型糖尿病等疾病的机制。结合他们的计算方法和实验,新研究解析并验证了2型糖尿病的潜在遗传病因。

  

生物通报道  由来自德国、美国和挪威等国家的科学家们组成的一个国际研究小组,在1月16日的《细胞》(Cell)杂志上发表论文描述了他们开展的一项新研究,该研究的目的在于更好地了解遗传变异使得某些个体易患诸如2型糖尿病等疾病的机制。结合他们的计算方法和实验,新研究解析并验证了2型糖尿病的潜在遗传病因。大体上,这种新方法适用于所有常见的疾病,包括骨质疏松症、阿尔茨海默氏症和癌症。有望推动更好地了解这些个体的DNA功能机制,并促成新的治疗。
 
自2003年人类完成基因组计划以来,研究人员一直在致力于揭示基因促成疾病的机制。但有一个问题始终存在:当诸如年龄、性别和生活方式等因素等同时,为什么有些人形成某些疾病的风险会比另一些人要高?

在基因组中只有小部分的DNA包含编码序列,负责生成细胞生长和功能所必需的蛋白质。在这些编码区外的DNA则在基因的开启和关闭中发挥至关重要的作用。通过了解这些调控区域相互之间的协同作用机制,我们或许可以确定未来治疗的一些靶点。

在这项研究中,科学家们开发出了一种新方法并对此进行了测试,该方法可在大量与人类亲缘关系密切或遥远的物种中追踪一些调控区域内的模式。如果这些非编码区域的某种变异模式在许多物种中都存在,其就有可能执行了一种非常重要的功能。

论文的共同作者、慕尼黑工业大学的Melina Claussnitzer博士说:“人们日益清楚地认识到,大多数疾病相关变异都定位在DNA的非编码区域,而这些区域中DNA的功能大部分还不为人所知。众所周知,非编码变异是通过异常调控基因表达来促成疾病发生。但要确切地描绘出赋予这种异常调控的非编码变异却仍然是一个重大的挑战。”

作者们对与最常见一种人类疾病:2型糖尿病相关的遗传变异进行了这种分析。将他们的计算方法与几种实验方法相结合来解析和验证因果关系,确定了一种变异通过干扰基因调控,改变脂肪细胞功能促进了2型糖尿病。

研究人员所开发的这种计算方法不仅揭示了一些DNA序列的跨物种保存,还发现了构成转录因子结合位点(TFBS)的一些序列的保守模式,一些蛋白质结合到TFBS上来调控基因表达。在寻找这些保守的TFBS模式的过程中,计算机利用人类基因组中一种基因变异周围的特定区域数据,来搜索了其他脊椎动物中类似的区域。然后基于跨物种TFBS排列的相似性对该区域的TFBS模式保守性进行评分。高分则表明有极高的可能性这一变异影响了基因的调控,可由此指出一种疾病的潜在机制。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Leveraging Cross-Species Transcription Factor Binding Site Patterns: From Diabetes Risk Loci to Disease Mechanisms

Genome-wide association studies have revealed numerous risk loci associated with diverse diseases. However, identification of disease-causing variants within association loci remains a major challenge. Divergence in gene expression due to cis-regulatory variants in noncoding regions is central to disease susceptibility. We show that integrative computational analysis of phylogenetic conservation with a complexity assessment of co-occurring transcription factor binding sites (TFBS) can identify cis-regulatory variants and elucidate their mechanistic role in disease. Analysis of established type 2 diabetes risk loci revealed a striking clustering of distinct homeobox TFBS. We identified the PRRX1 homeobox factor as a repressor of PPARG2 expression in adipose cells and demonstrate its adverse effect on lipid……

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