吴登龙教授:阐明前列腺癌精准化治疗新策略

【字体: 时间:2020年09月07日 来源:同济大学

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  研究针对前列腺癌中最大的亚群TMPRSS2-ERG基因融合阳性前列腺癌,深入揭示了DNA损伤疗法与PTEN功能状况对ERG致癌蛋白降解的分子机制,有望为发展靶向ERG致癌蛋白治疗前列腺癌提供精准化策略。

  

2020年8月31日,国际学术权威刊物Cell出版集团旗下子刊、国际顶级分子生物学期刊《Molecular Cell》(IF=15.584)在线发表了上海市同济医院/同济大学附属同济医院泌尿外科吴登龙教授课题组与美国梅奥医学中心(Mayo Clinic)黄浩杰教授研究团队合作开展的关于前列腺癌精准医学方面的研究论文—“DNA damage promotes TMPRSS2-ERG oncoprotein destruction and prostate cancer suppression via signaling converged by GSK3β and WEE1”。上海市同济医院泌尿外科住培医师洪哲博士为论文第一作者。吴登龙教授、黄浩杰教授为论文共同通讯作者。

前列腺癌是目前全世界男性第二大癌症相关致死性疾病。近年来我国前列腺癌的发病率呈显著增长趋势,严重威胁老年男性生命健康。TMPRSS2-ERG基因融合现象在前列腺癌中十分常见,其在欧美人群中发生率高达50%,在亚洲人群中也占据约四分之一。TMPRSS2-ERG基因融合导致ERG致癌蛋白异常高表达,ERG致癌蛋白作为恶性促癌转录因子进一步激活下游一系列致癌基因及其表达的致癌蛋白,从而促进前列腺癌发生、发展、侵袭、转移。因此靶向ERG致癌蛋白对前列腺癌治疗至关重要,然而迄今仍未见切实有效的治疗方法。

针对ERG致癌蛋白,该研究研究首次发现DNA损伤疗法(放射治疗与化学治疗)可以破坏前列腺癌中ERG致癌蛋白稳定性,并且该破坏作用与著名抑癌基因PTEN功能相关。在PTEN功能完整时,DNA损伤作为激活开关,通过激活DNA损伤应答通路下游WEE1激酶与GSK3β激酶一同开启对ERG致癌蛋白的磷酸化过程,从而诱发ERG致癌蛋白降解。在PTEN功能缺失而导致GSK3β失活时,通过联合使用GSK3β上游激酶AKT抑制剂与DNA损伤疗法可以逆转ERG致癌蛋白的降解抵抗现象,从而恢复高表达ERG致癌蛋白的前列腺癌细胞对DNA损伤疗法的敏感性。该研究同时还发现,ERG致癌蛋白的降解失调是造成前列腺癌对放化疗抵抗及不敏感的重要原因之一。

该项研究针对前列腺癌中最大的亚群TMPRSS2-ERG基因融合阳性前列腺癌,深入揭示了DNA损伤疗法与PTEN功能状况对ERG致癌蛋白降解的分子机制,有望为发展靶向ERG致癌蛋白治疗前列腺癌提供精准化策略。

从临床中遇到的实际问题出发,针对治疗的难点热点,探索开发新的治疗方法及策略,为瓶颈期癌症治疗打开新的大门是该研究团队的宗旨。该研究成果完美地演绎了从临床出发,到基础理论研究,再回到临床治疗的完整闭环研究路径。

该研究文章第一作者为上海市同济医院泌尿外科住培医师洪哲博士(2014.9-2019.7同济大学医学院外科学硕博连读生,2017.9-2019.10国家留学基金委公派美国梅奥医学中心联合培养博士生)。

作者简介:

吴登龙教授为上海市优秀学术带头人,长期从事泌尿系统疾病的基础与临床研究,主持科技部重大专项课题、国家自然科学基金面上项目、上海市启明星等多项课题,前列腺癌为学科的核心科研方向。近年来吴登龙教授课题组已发表包括Mol Cell, Clin Cancer Res, Cell Death Dis.等在内多篇高水平研究论文。同时,学科已于2009年建立了临床标本库,通过实施前列腺癌根治性切除术积累了丰富的前列腺癌及相关临床标本和数据,为研究的顺利开展奠定了基础。

原文标题:

DNA damage promotes TMPRSS2-ERG oncoprotein destruction and prostate cancer suppression via signaling converged by GSK3β and WEE1


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