Nature:COVID-19肺部单细胞图谱揭示致命的机制和区别

【字体: 时间:2021年05月02日 来源:Nature

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  一项新的研究绘制了迄今为止最详细的SARS-CoV-2肺部感染图,揭示了导致致命的COVID-19的机制以及COVID-19与其他传染性疾病的不同之处。这项研究发表在4月29日的《自然》杂志上。

  

纽约(2021年4月29日)——一项新的研究绘制了迄今为止最详细的SARS-CoV-2肺部感染图,揭示了导致致命的COVID-19的机制,并可能解释长期并发症,显示COVID-19与其他传染性疾病的区别。

该研究由哥伦比亚大学瓦格洛斯外科医学院(Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons)和赫伯特·欧文综合癌症中心(Herbert Irving Comprehensive Cancer Center)的研究人员领导,研究发现,在死于感染的患者中,COVID-19释放了三种有害物质:失控的炎症、直接破坏和参与气体交换的肺细胞再生受损。还有加速的肺瘢痕。

虽然这项研究观察了死于该疾病的患者的肺部,但它提供了坚实的线索,解释了为什么重症冠状病毒幸存者可能会因肺部瘢痕而经历长期的呼吸并发症。

“这是一种毁灭性的疾病,但我们对COVID-19肺部的了解,是我们在识别潜在靶点和治疗方法方面迈出的第一步,这些靶点和治疗方法可以破坏这种疾病的一些恶性循环。特别是,早期靶向导致肺纤维化的细胞可能会预防或改善严重COVID-19幸存者的长期并发症,”医学助理教授Benjamin Izar说。他带领40多名研究人员在几个月内完成了一系列通常需要数年时间的分析。

这项研究发表在4月29日的《自然》杂志上。

研究创建了冠状病毒肺炎肺部细胞图谱

 

这项新研究的独特之处在于,它使用单细胞分子图谱直接检测肺组织(而不是痰或支气管冲洗液),可以识别组织样本中的每个细胞并记录每个细胞的活动,从而得到COVID - 19肺中的细胞图谱。

伊扎尔说:“一个正常的肺会有许多我们在COVID中发现的相同细胞,但比例不同,激活状态不同。”“为了了解COVID-19与普通肺和其他形式的传染性肺炎有何不同,我们需要逐个观察数千个细胞。”

伊扎尔的团队检查了19名死于COVID-19的患者的肺部,并(在死亡后数小时内)进行了快速尸检——在此期间收集了肺部和其他组织,以及非COVID-19患者的肺部,并立即冰冻保存。在与康奈尔大学(Cornell University)的研究人员的合作中,研究人员还将他们的发现与患有其他呼吸道疾病的患者的肺部进行了比较。

靶向il -1 β的药物可能减少炎症

研究发现,与正常肺部相比,冠状病毒患者的肺部充满了巨噬细胞。

通常在感染期间,这些细胞会吞噬病原体,但也会调节炎症的强度,这也有助于对抗炎症。

伊扎尔说:“在COVID-19中,我们看到巨噬细胞的扩张和不受控制的激活,包括肺泡巨噬细胞和单核细胞来源的巨噬细胞。”“它们完全失去了平衡,让炎症肆无忌惮地蔓延。”这导致恶性循环,更多的免疫细胞进入,导致更多的炎症,最终损害肺组织。”

其中一种炎症细胞因子,IL -1 β,是由这些巨噬细胞快速产生的。

伊扎尔说:“与在各种肺炎中普遍流行的IL-6等其他细胞因子不同,与其他病毒或细菌肺部感染相比,巨噬细胞中IL -1 β的产生在COVID-19中更为显著。”“这很重要,因为存在抑制IL -1 β作用的药物。”

其中一些药物已经在COVID - 19患者的临床试验中进行了测试。

严重COVID - 19还会阻碍肺修复

 

在典型的感染中,病毒破坏肺细胞,免疫系统清除病原体和碎片,然后肺再生。

但在COVID中,新的研究发现,SARS-CoV-2病毒不仅会破坏对气体交换至关重要的肺泡上皮细胞,随后的炎症也会损害剩余细胞对受损肺的再生能力。虽然肺中仍然有修复细胞,但炎症会永久地将这些细胞困在中间细胞状态,使它们无法完成替换成熟肺上皮所需的最后分化步骤。

伊扎尔说:“除其他因素外,IL -1 β似乎是诱导和维持这种中间细胞状态的罪魁祸首,从而将COVID-19中的炎症和肺再生受损联系起来。”这表明,除了减少炎症,靶向IL -1 β可能有助于消除肺修复所需的细胞刹车。”

防止加速肝纤维化

    研究人员还发现了大量被称为病理成纤维细胞的特异性成纤维细胞,它们会在COVID-19肺部造成快速瘢痕。当成纤维细胞用疤痕组织填充肺时,这一过程被称为纤维化,肺内参与气体交换的细胞的空间就更小,从而永久受损。

考虑到病理性成纤维细胞在疾病中的重要性,Izar的团队仔细分析了这些细胞,以发现潜在的药物靶点。一种名为VIPER的算法,是由哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院(Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons)的系统生物学主席安德烈·卡利法诺(Andrea Califano)博士先前开发的,它识别出了细胞中几个起重要作用的分子,可以被现有药物作为靶标。

伊扎尔说:“这项分析预测,抑制STAT信号可以减轻病理性成纤维细胞引起的一些有害影响。”

“我们希望,通过共享这一分析和大量数据资源,其他研究人员和制药公司可以开始测试和扩展这些想法,并找到治疗方法,不仅治疗危重患者,还能减少COVID-19重症患者的并发症。”

几个哥伦比亚实验室的团队努力

 

伊扎尔说:“只有在哥伦比亚大学几个研究小组的帮助下,才能在如此短的时间内完成这项研究。”

重要的是,在流感大流行的最初几个月里,哥伦比亚大学病理学和细胞生物系决定快速冷冻许多来自已故冠状病毒患者的组织,以保存细胞的分子状态。Hanina hibshosh医学博士是该部门组织库的主任,他与Izar的实验室发起了这项合作,Izar的实验室在用冷冻组织进行单细胞分析方面拥有专业知识。病理学家Anjali Saqi医学博士,病理学和细胞生物学教授,在获取和评估样本方面也发挥了重要作用。

医学博士、医学教授阙建文博士及其实验室提供了识别和表征肺部细胞及其再生潜力的专业知识。医学副教授、医学博士、纤维化专家Robert Schwabe在解剖COVID-19推动肺部瘢痕形成的机制中至关重要。“我们非常感谢为这项工作做出贡献的所有实验室,并且非常幸运能够在一个协作环境中拥有所有必要的专业知识。”

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这篇题为“致命COVID-19的单细胞肺图谱”的论文发表在4月29日的《自然》杂志上。

作者(除特别注明外,均来自哥伦比亚):Johannes C. Melms, Jana Biermann, Huachao Huang, Yiping Wang, Ajay Nair, Somnath Tagore, Igor Katsyv, André F. Rendeiro (Cornell), Amit Dipak Amin, Denis Schapiro (Harvard and Broad Institute), Chris J. Frangieh (Harvard and Broad Institute), Adrienne M. Luoma (Dana-Farber癌症中心),Aveline Filliol, Yinshan Fang,Hiranmayi Ravichandran(康奈尔大学)、Mariano G. Clausi、George A. Alba(麻省总医院)、Meri Rogava、Sean W. Chen、Patricia Ho、Daniel T. Montoro(哈佛大学和布罗德研究所)、Adam E. Kornberg、Arnold S. Han、Mathieu F. Bakhoum(加州大学圣地亚哥分校)、Niroshana Anandasabapathy(康奈尔大学)、Mayte Suárez-Fari?as (Mount Sinai Icahn School of Medicine), Samuel F. Bakhoum (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), Yaron Bram (Cornell), Alain Borczuk (Cornell), Xinzheng V. Guo, Jay H. Lefkowitch, Charles Marboe, Stephen M. Lagana, Armando Del Portillo, Emmanuel Zorn, Glen S. Markowitz, Robert F. Schwabe, Robert E. Schwartz,Olivier Elemento(康奈尔),Anjali Saqi, Hanina Hibshoosh, Jianwen Que和Benjamin Izar。

研究人员获得了美国国立卫生研究院(nih)的资助(K08CA222663、U54CA225088、R37CA258829、R01HL152293、R01HL132996、T32CA203702、UL1TR002384、R01CA194547、R01CA234614、R01AI107301、R01DK121072和R03DK117252);FastGrants;巴勒斯惠康基金医学科学家职业奖;郭士纳学者计划;美国国防部(Discovery Award PR200616);Volastra, Janssen和Eli Lilly研究基金;白血病和淋巴瘤协会(授予SCOR 7012-16、SCOR 7021-20和SCOR 180078-02);Hirschl信托研究奖获得者;以及戴蒙·鲁尼恩癌症研究基金会(DRQ-03-20)。

本研究部分由美国国立卫生研究院流式细胞分析支持基金S10RR027050和美国国立卫生研究院/NCI癌症中心支持基金P30CA013696资助,哥伦比亚大学转基因小鼠模型共享资源、分子病理学共享资源和组织库。

Benjamin Izar是默克和Volastra Therapeutics的顾问。Olivier Elemento是Freenome、Owkin、Volastra Therapeutics和OneThree Biotech的科学顾问和股权持有人。Robert E. Schwartz,他是Miromatrix公司科学顾问委员会的成员。Daniel T. Montoro是激光创新公司的顾问。

哥伦比亚大学欧文医学中心在基础、临床前和临床研究方面提供国际领导地位;医疗卫生科学教育;和病人护理。该医疗中心培养未来的领导者,包括瓦格洛斯外科医学院、梅尔曼公共卫生学院、牙科医学院、护理学院的许多医生、科学家、公共卫生专业人员、牙医和护士的奉献工作。艺术和科学研究生院的生物医学部门,以及联合研究中心和机构。哥伦比亚大学欧文医学中心是纽约市和纽约州最大的医学研究企业和东北部最大的教员医疗实践之一。欲了解更多信息,请访问cuimc.columbia.edu或columbiadoctors.org。

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