The Journal of Immunology揭示Ubc13对NLRP3炎性小体的调控机制

　　

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所吴学锋团队联合上海交通大学医学院附属同仁医院王玉刚团队在国际期刊The Journal of Immunology在线发表了题为“Ubc13 promotes K63-linked poly-ubiquitination of NLRP3 to activate inflammasome”的研究论文。该研究发现Ubc13通过催化NLRP3的K63连接多聚泛素化促进炎性小体激活，阐明了NLRP3炎性小体活化的新机制，并揭示靶向Ubc13可能作为治疗NLRP3炎性小体异常激活所诱导相关疾病的有效新策略。

NLRP3炎性小体通过识别病原微生物和危险相关分子在天然免疫系统中发挥重要作用。尽管NLRP3的泛素化修饰对其激活至关重要，但NLRP3泛素链类型及参与的泛素缀合酶仍然不清楚。炎性小体对于机体免疫防御至关重要，而完全抑制炎性小体产生的IL-1β往往导致严重的副作用，因此亟需开发更加有效的靶向炎性小体的治疗策略。该研究聚焦特异性介导K63连接多聚泛素化的E2泛素缀合酶Ubc13在NLRP3炎性小体活化中的功能。该研究发现在小鼠巨噬细胞中，Ubc13敲除或敲低显著抑制NLRP3炎性小体的激活；Ubc13 对NLRP3炎性小体激活的调控依赖于其E2酶活性，并且Ubc13小分子抑制剂能够有效抑制NLRP3炎性小体介导的IL-1β细胞因子水平；分子机制上，Ubc13与NLRP3结合并促进其K63连接的多聚泛素化；通过质谱分析和蛋白特异性位点氨基酸突变，确定了第565和687位赖氨酸是NLRP3的K63连接多聚泛素化位点。因此，该研究表明Ubc13通过促进NLRP3的位点特异性K63连接多聚泛素化而促进NLRP3炎性小体的激活。

泛素缀合酶Ubc13通过不同的机制分别调控造血过程 （PNAS, 2009） 及乳腺癌转移 （PNAS, 2014），这些发现表明了可靶向成药的Ubc13通过介导K63-连接的泛素化修饰在多种生命过程中起着重要功能（Immunol.Rev.,2015）。该研究阐明了Ubc13在NLRP3炎性小体活化过程中的功能和机制，并初步证明Ubc13特异性小分子抑制剂可以有效抑制NLRP3炎性小体激活，为后续开发Ubc13抑制剂的应用价值提供了思路和指导。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所倪珺助理研究员是本论文的第一作者，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所吴学锋研究员、上海交通大学医学院附属同仁医院王玉刚主任医师为共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院王正廷副主任医师为该研究提供帮助，该研究得到国家自然科学基金项目、上海市卫生健康委卫生行业临床研究专项基金及上海交通大学新进青年教师项目等资助。

在线地址：https://www.jimmunol.org/content/early/2021/04/23/jimmunol.2001178