科学家破解免疫细胞的“语言”

科学家们已经确定了免疫细胞用来调用免疫防御基因的“单词”，这是理解他们语言的重要一步。科学家们还发现，在一种自身免疫性疾病中，Sj?格伦综合征，其中两个词使用不当，激活了错误的基因，引发了疾病。

　　

加州大学洛杉矶分校生命科学研究所的科学家们已经发现了六个“单词”，这些单词是特定免疫细胞用来调用免疫防御基因的，这是理解人体对威胁做出反应的语言的重要一步。

此外，他们还发现其中两个单词的不正确使用会激活错误的基因，导致自身免疫性疾病称为Sj&ouml；格伦综合征。这项在小鼠身上进行的研究发表在本周的同行评议期刊《免疫》（Cell Press）上。“细胞已经进化出一种免疫反应代码或语言，”资深作者、Thomas M。加州大学洛杉矶分校定量和计算生物科学研究所所长兼微生物学教授我们已经确定了该语言中的一些词，我们知道这些词之所以重要，是因为它们被误用时会发生什么。现在我们需要理解这些词的含义，我们正在取得迅速的进展。这就像考古学家发现罗塞塔石碑并开始阅读埃及象形文字一样令人兴奋。”

人体内的免疫细胞通过使用文字或信号密码子不断评估环境并协调防御功能，用科学的说法，就是告诉细胞核哪些基因可以被激活，以应对病原体和病毒等入侵者。每一个信号密码子都由一个DNA结合蛋白的几个连续动作组成，当这些动作结合在一起时，会引发适当的基因激活，这与通过电话线的连续电信号结合产生对话的话语的方式非常相似。

研究者们把重点放在巨噬细胞使用的话语上，特殊的免疫细胞，能清除体内潜在的有害微粒、细菌和死细胞。利用先进的显微镜技术，他们“倾听”健康小鼠体内的巨噬细胞，并识别出与免疫威胁相关的六个特定密码子单词。然后，他们对含有类似Sjouml；突变的小鼠的巨噬细胞也做了同样的实验；霍夫曼说：“事实上，我们在其中两个词的使用中发现了缺陷。”这就好像细胞没有说‘回应街上的袭击者’，而是错误地说‘回应屋里的袭击者’。“

研究人员说，研究结果表明Sjouml；格伦氏症并不像人们长久以来所认为的那样是由慢性炎症引起的，而是由于密码子混乱导致不适当的基因激活，导致身体自我攻击。下一步将是找到纠正混乱的词语选择的方法。

许多疾病都与细胞中的错误交流有关，但科学家们说，这项研究首次认识到免疫细胞使用一种语言，识别该语言中的词语，并证明当词语选择出现错误时会发生什么。霍夫曼希望研究小组的发现能作为发现与其他疾病相关词汇的指南。

战争中的免疫系统

免疫细胞是如何有效地对每种病原体产生特异性和适当的反应的？霍夫曼说，答案在于“信号通路”，即将免疫细胞的受体分子（感知病原体的存在）与不同种类的防御基因联系起来的通讯通路。转录因子NF？B是这些信号途径之一，被认为是免疫细胞对病原体威胁反应的中央调节器。

“巨噬细胞能够对不同类型的病原体作出反应，并建立不同类型的防御。他说：“国防单位——陆军、海军、空军、特种部队——是由一组基因介导的。”对于每一种免疫威胁，必须动员正确的基因群。这就需要与这些单位就威胁的性质进行准确可靠的沟通。NFκB动态提供通信代码。我们识别了这个密码中的单词，但我们还没有完全理解每个防御单位是如何解释密码子单词的各种组合的。”

当然，调用错误的单位不仅无效，霍夫曼指出，而且可能会造成损害，因为车辆毁坏道路，事故发生，甚至更糟，就像斯约格伦和，可能还有其他疾病。

算法、计算机和微积分：在这项研究中，科学家们分析了12000多个细胞在27种免疫威胁条件下的通讯方式。基于时间NFκB动态的可能安排，他们生成了一个包含900多个潜在“单词”的列表——类似于所有三个字母单词的组合，第二个字母是元音。

然后，使用一种最初在20世纪40年代为电信业开发的算法，他们监测巨噬细胞对刺激物（如病原体衍生的物质）作出反应时，哪些潜在的词语倾向于出现。他们发现，六个特定的动态特征，或者说“单词”，最常与这种反应相关。

一个类比是在谈话中听某人说话，发现某些三个字母的单词倾向于被使用，比如“the”，“boy”，“toy”和“get”，而不是“biy”或“bey”，主要作者阿德文米·阿德拉贾说，他获得了博士学位。在霍夫曼的实验室，目前正在加州大学洛杉矶分校攻读医学博士学位。

研究小组随后使用机器学习算法来模拟巨噬细胞的免疫反应。他们问，如果他们教电脑这六个字，当电脑版的细胞“说话”时，它能识别刺激吗？他们证实了这一点。进一步深入研究，他们探索了如果电脑只有五个单词的话会发生什么。他们发现电脑在识别刺激时犯了更多的错误，领导团队得出结论，这六个单词都是可靠的细胞通讯所必需的。

科学家们还利用微积分研究了产生这些单词的免疫细胞内部的生化分子相互作用。

霍夫曼和他的同事在2014年的《科学》杂志上披露了免疫系统的B细胞是如何产生的以及为什么产生这些单词的只对真正的威胁做出反应。在2013年发表在《细胞》杂志上的一项研究中，他的研究小组首次证明，在炎症过程中，在没有严重副作用的情况下，可以纠正涉及受体与基因连接的细胞通讯错误。

霍夫曼的研究得到了美国国立卫生研究院的支持。

目前研究的其他合著者是加州大学洛杉矶分校医学博士。学生Katherine Sheu，UCLA博士后研究员Yi Liu和Stefanie Luecke，以及发起这项研究的前UCLA博士生Brooks Taylor。他们都在霍夫曼的实验室工作过

Journal Reference:

1. Adewunmi Adelaja, Brooks Taylor, Katherine M. Sheu, Yi Liu, Stefanie Luecke, Alexander Hoffmann. Six distinct NFκB signaling codons convey discrete information to distinguish stimuli and enable appropriate macrophage responses. Immunity, 2021; 54 (5): 916 DOI: 10.1016/j.immuni.2021.04.011