Cancer Cell：预测抗癌药物的耐药性

　　

癌细胞可以通过遗传和非遗传机制对治疗产生耐药性。但是目前还不清楚这些抵抗途径中有一种是如何以及为什么会流行。了解癌细胞的这种“选择”可能有助于我们设计出更好的治疗策略。现在，Jean-Christophe Marine教授的团队(VIB-KU Leuven癌症生物学中心)表明，某些干细胞的存在与非遗传抗性机制的发展相关。他们的研究发表在著名的《癌细胞》杂志上。

抵抗的两条途径

尽管癌症治疗在过去几年中取得了很大的进步，耐药性仍然是一个主要问题。当癌细胞对靶向药物产生耐药性时，它们可以继续扩散，即使患者正在接受治疗。

直到最近，人们还认为这种耐药性只通过癌细胞中的突变(基因改变)产生。然而，新的研究表明，抗癌药物的耐药性也可以通过非遗传机制产生，这种机制可以在不改变DNA序列的情况下改变某些基因的表达。

Jean-Christophe Marine教授(VIB-KU Leuven癌症生物学中心):“非基因重编程作为治疗耐药性驱动因素的重要性在该领域尚未被广泛接受。虽然我的小组已经证明了药物耐受性可以由非遗传机制驱动，但仍然缺乏强有力的证据表明，在没有遗传原因的情况下也可以获得耐药性。”

在他们的研究中，Marine教授的团队坚定地认为非遗传机制有助于黑色素瘤治疗的耐药性。关键问题变成了:“癌细胞如何在不同的耐药性途径中‘选择’?”

神经嵴干细胞是关键

令人惊讶的是，该小组证明了抵抗之路是预先确定的，而不是随机选择的。他们发现，一组特定的细胞——神经嵴干细胞的存在导致了黑色素瘤的非遗传性耐药性，而非遗传性耐药性。一个可能的原因是，这些神经嵴干细胞表现出“表观遗传可塑性”，这意味着这些细胞有更强的能力来选择它们表达哪些基因以及表达多少。这些细胞通过自我重组来逃避治疗压力。

研究人员还确定了促使神经嵴干细胞出现并促进其生存的信号通路。该信号通路关键依赖于蛋白黏附激酶(Focal Adhesion Kinase, FAK)。通过阻断这种蛋白的活性，该团队能够大大减少病人来源的异种移植肿瘤细胞的非遗传耐药性的发生。

这种对肿瘤细胞生物学的新基本见解和最近发现的对癌症药物的非遗传耐药性机制的结合具有深远的临床影响。

对这项研究做出贡献的资深博士后Florian Rambow解释说:“这些发现有几个重要的临床意义。我们不仅展示了一种抑制非遗传抗性的可行方法，而且还证明了特定细胞的存在决定了可能发生的抗性机制。这项观察结果是预测患者潜在耐药途径和开发个性化治疗的关键。”

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Marin-Bejar et al. (2021). Evolutionary predictability of genetic versus nongenetic resistance to anticancer drugs in melanoma. Cancer Cell.