警惕!你的大多数培养癌细胞可能与真正的人癌细胞几乎没有共同点

【字体: 时间:2021年06月22日 来源:Johns Hopkins Medicine

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  为了找到或改进癌症的实验室研究模型,使之能更好地与活人身上发生的情况进行比较,科学家们报告说,他们开发了一种新的基于计算机的技术,表明培养皿中生长的人类癌细胞在基因上与人类来源最不相似。

  

他们说,这一发现应该有助于将更多的资源集中在癌症研究模型上,比如基因工程小鼠和被称为“类肿瘤tumoroids”的人体组织3D球,以更好地评估人类癌症生物学和治疗方法,以及导致癌症生长和进展的基因错误。

“对于科学家来说,癌细胞系在基因上比其他模型差也许并不奇怪,但相比之下,基因工程小鼠和类肿瘤表现得如此出色,让我们感到惊讶,”帕特里克·卡恩博士说,他是约翰霍普金斯大学和约翰霍普金斯大学医学院生物医学工程副教授,也是这项新研究的首席研究员。

这项被称为CancerCellNet的新技术利用计算机模型将一个研究模型的RNA序列与来自癌症基因组图谱的数据进行比较,以比较这两组数据的匹配程度。

研究人员发现,平均而言,在他们测试的5种肿瘤类型中,有4种(包括乳腺癌、肺癌和卵巢癌)的基因工程小鼠和类肿瘤细胞的RNA序列与基因组图谱基线数据的关联最紧密。

研究人员说,他们的工作进一步证明,由于人类细胞的自然环境和实验室生长环境之间的复杂差异,在实验室中生长的癌细胞系与人类来源的癌细胞不太相同。“一旦你将肿瘤从自然环境中取出,细胞系就开始发生变化,”卡恩说。

世界各地的科学家依靠一系列研究模型来提高他们对癌症和其他疾病生物学的了解,并开发出治疗方法。在最广泛使用的癌症研究模型中,细胞系是通过从人类肿瘤中提取细胞并在实验室烧瓶中用各种营养物质培养而成的。

研究人员还使用了经过基因改造而患上癌症的小鼠。在其他情况下,他们将人类肿瘤植入小鼠体内,这一过程被称为异种移植。

或者使用类肿瘤细胞,为了评估这些研究模型中的任何一个是否与人类身上可能发生的事情相吻合,科学家们经常将实验室培养的细胞或类肿瘤的肿瘤样细胞或异种移植物中的细胞移植到小鼠体内,观察这些细胞是否表现出应有的行为——生长、扩散并保留癌症的基因特征。然而,约翰霍普金斯大学的研究人员说,这个过程是昂贵的,耗时和科学挑战。

这项新工作的目标是开发一种计算方法,以一种不那么麻烦和准确的方式评估研究模型。这项工作的报告发表在4月29日的《Genome Medicine》上,研究人员已经申请了一项名为CancerCellNet的临时专利。

这项新技术是基于细胞RNA的遗传信息,RNA是一组类似DNA的化学分子,也是一组细胞用来将DNA转化为蛋白质的中间指令。

“RNA是细胞类型和细胞特性的一个很好的替代物,这是决定实验室开发的细胞是否与人类同类细胞相似的关键,”卡恩说。“RNA表达数据非常标准化,可供研究人员使用,不易受到技术变化的影响,从而影响研究结果。”

首先,卡恩和他的团队必须选择一组标准的数据作为比较研究模型的基线。来自肿瘤基因组图谱的数据作为所谓的“训练”数据,包括数百例患者肿瘤样本的RNA表达信息,以及相应的分期、分级等肿瘤信息。

他们还测试了他们的CancerCellNet工具,将其应用于已知肿瘤类型的数据,例如来自国际人类基因组测序联盟的数据。

研究小组成员梳理了癌症基因组图谱数据,确定了22种要研究的肿瘤类型。他们使用基因组图谱数据作为基线,比较了全世界实验室中生长的657个癌细胞系(其中一些是几十年前建立的)、415个异种移植物、26个基因工程小鼠模型和131个类肿瘤细胞的RNA表达数据。

他指出,在这项研究的一个例子中,一种名为PC3的前列腺癌细胞(被认为是常见的几种前列腺癌细胞系之一),但它在基因型上更像膀胱癌。卡恩指出,这代表一种可能是细胞系的最初标记是不正确的,或者它实际上并非来自前列腺癌而是来自膀胱癌。归根结底,从遗传学角度来看,这种前列腺癌细胞系并不能代表典型的前列腺癌患者的情况。

研究人员发现,使用0-1评分法,平均而言,细胞系的atlas数据评分比类肿瘤和异种移植物低得多。

卡恩说,他和他的团队将增加额外的RNA测序数据,以提高CancerCellNet的可靠性。

原文检索:Da Peng, Rachel Gleyzer, Wen-Hsin Tai, Pavithra Kumar, Qin Bian, Bradley Isaacs, Edroaldo Lummertz da Rocha, Stephanie Cai, Kathleen DiNapoli, Franklin W. Huang, Patrick Cahan. Evaluating the transcriptional fidelity of cancer models. Genome Medicine, 2021; 13 (1) DOI: 10.1186/s13073-021-00888-w


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