经过改造的NK细胞可以清除胶质母细胞瘤干细胞

【字体: 时间:2021年06月22日 来源:生物通

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  临床前研究发现,胶质母细胞瘤干细胞可以被NK细胞靶向,但它们可以通过释放TFG-β来逃避免疫攻击。在NK细胞中删除TFG-β受体可以使它们对此产生抗性并恢复其抗肿瘤活性。

  

   

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Katy Rezvani,医学博士,博士 来源:MD安德森癌症中心

德州大学MD安德森癌症中心的临床前研究发现,尽管自然杀伤细胞(NK)可以靶向胶质母细胞瘤干细胞(GSCs),但它们能够通过释放抑制NK细胞活性的TFG-β信号蛋白来逃避免疫攻击。然而,在NK细胞中删除TFG-β受体可以使其抵抗这种免疫抑制,并使其具有抗肿瘤活性。

一项新研究的结果表明,工程NK细胞抵抗免疫抑制可能是使用基于NK细胞的免疫疗法治疗胶质母细胞瘤的可行途径。

资深作者Katy Rezvani教授说:“人们对利用免疫疗法改善胶质母细胞瘤患者的治疗有着巨大的兴趣,但迄今为止的成功有限。”“通过基因工程NK细胞,我们能够克服大脑中的免疫抑制环境,然后能够消除肿瘤再生GSCs。我们被这些早期的结果所鼓舞,并希望应用类似的策略来探索NK细胞治疗其他实体肿瘤类型。”

胶质母细胞瘤是成人最常见和侵袭性的原发性脑肿瘤。目前的治疗只在短期内有效,复发很大程度上是由小群体的治疗耐药性GSCs驱动的。因此,开发能够有效靶向GSCs的新疗法是必要的。

公布的数据表明,NK细胞可能有能力靶向GCSs,但尚不清楚干细胞是否确实容易受到NK细胞的杀伤,Rezvani解释说。因此,她的团队设计了这项研究来评估NK细胞对GSCs的有效性。

Rezvani和她的研究团队在MD Anderson的Moon Shots Program的支持下,开始将NK细胞作为一种癌症治疗手段,这是一项快速发展科学发现为挽救患者生命的有意义的临床进展的合作努力。

研究人员首次证实了NK细胞可以在体外靶向GSCs。来自健康捐赠者的未经编辑的NK细胞能够消除患者来源的GSCs,而被称为星形胶质细胞的正常脑细胞则不受影响。

为了探索NK细胞是否能够穿过血脑屏障浸润脑肿瘤,研究小组检查了手术中取出的肿瘤样本。胶质母细胞瘤样本中含有大量的肿瘤浸润性NK (TI-NK)细胞。然而,分离的TI-NK细胞不能在体外杀死GSCs,这表明NK细胞在大脑中受到抑制。

研究人员接下来用蛋白质标记物和单细胞RNA测序来研究TI-NK细胞的活性水平。TI-NK细胞相对于健康供体血液中分离的NK细胞表现出抑制反应和免疫抑制信号。

单细胞分析还揭示了TGF-β信号通路在TI-NK细胞中的激活,确定这是一种潜在的免疫抑制机制。事实上,用各种抑制剂阻断TGF-β信号通路可以阻止GSCs在NK细胞中激活这一通路并抑制NK细胞活性。

该研究进一步阐明GSCs在细胞与NK细胞直接接触时产生TGF-β,这一过程由αν integrin蛋白调控。GSCs释放的TGF-β激活NK细胞上相应的受体TGFBR2,阻断其抗肿瘤活性。

使用患者来源的GSCs体内模型,研究人员发现,结合供体来源的或同种异体NK细胞与靶向αν integrins或TGF-β受体的抑制剂,相对于未治疗的对照组,改善了肿瘤控制。

更令人印象深刻的是使用基因去除TGFBR2的异基因NK细胞的结果。与未经处理的对照组或未经编辑的NK细胞治疗相比,使用这些基因编辑的NK细胞治疗可显著提高总体生存率。

Rezvani说:“这些发现支持了以NK细胞为基础的免疫治疗结合TGF-β信号轴的方法,克服大脑中GSCs的免疫防御。”“基于这些发现,我们正在开展一项临床试验,评估这种实验性方法作为一种新的胶质母细胞瘤治疗方法。”

(生物通)

 

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