快速确定患者癌症治疗应该选什么药

　　

哈佛大学路德维希中心的研究人员进行了一项研究，展示了一种称为动态BH3分析的药物筛选方法如何被用来快速识别用于个体化癌症治疗的现有药物的潜在有效组合。

“我们知道癌细胞和健康细胞有不同的代谢，”路德维希哈佛大学的研究人员Anthony Letai说，他和前博士后研究员Veerle Daniels共同领导了这项研究，并在本期《Science Signaling》上发表了报告。“利用BH3分析，我们发现从患者身上获得的三阴性乳腺癌细胞存在一种特定的代谢依赖性，我们可以用现有的药物靶向这些细胞，使这些细胞更容易死亡，并为第二种靶向药物引发细胞死亡。”

Daniels、Letai及其同事还表明，该策略抑制了携带患者源性肿瘤的小鼠中三阴性乳腺癌（TNBC）的生长。

尽管肿瘤通常有其所依赖的独特的代谢适应，但用药物特别针对这些脆弱性已被证明具有挑战性。这类药物在临床试验中常常失败，因为它们作为单一药物使用时，靶向性差或毒性太大，无法杀死癌细胞。

Daniels说：“我们想知道哪种药物能扰乱新陈代谢，使TNBC细胞接近死亡，但使正常细胞不受影响。”。研究人员推断，这些细胞可以被现有的BH3模拟物选择性地靶向，将它们推向边缘。因为最初的启动治疗需要低剂量的药物，这种策略可以降低毒性的风险，这些毒性一直困扰着针对癌症代谢的药物的开发。

治疗常常在癌细胞中诱导一种被称为凋亡的程序性死亡，这种死亡是由一种复杂的蛋白质机制调控的。然而，细胞也会产生抗死亡蛋白，抑制该机制的关键元素。应激细胞的死亡或存活取决于促死亡蛋白和抗死亡蛋白的平衡，癌细胞倾向于产生大量的抗死亡蛋白来逃避凋亡和抵抗治疗。

BH3模拟物抑制抗死亡蛋白，打破了有利于细胞自杀的平衡。值得注意的是，一种BH3模拟物已经被批准用于治疗某些血癌，其他此类药物也处于不同的开发阶段。

Letai实验室开发的动态BH3谱（DBP）测量促死亡蛋白和抗死亡蛋白的相同平衡，以测定患者暴露于药物后肿瘤细胞凋亡的准备程度。因此，它代表了一种潜在的快速和公正的方法，一次筛选数百种药物，以找到最有可能治疗特定患者肿瘤的药物。

Daniels，Letai和同事们用DBP研究了一个由192种干扰新陈代谢的化合物组成的“文库”，这些化合物是在路德维希哈佛大学的联合主任Joan Brugge的实验室中开发的，它们对正常细胞和TNBC细胞的影响。八个破坏了癌细胞的新陈代谢，但使正常细胞不受干扰。

其中两种药物针对一种被称为NAMPT的酶，NAMPT参与产生NAD+的三种生化途径之一，NAD+是一种对新陈代谢至关重要的分子。研究人员发现，一些敏感的TNBC细胞系依赖于涉及NAMPT的通路。他们还进行了DBP筛选，以找出TNBC细胞在NAMPT抑制后存活所依赖的特异性抗死亡蛋白。他们利用这些信息来确定与NAMPT抑制剂联合使用的最有效的BH3模拟药物。

利用Brugge实验室开发的两种小鼠肿瘤模型，研究人员发现只有携带NAMPT依赖性肿瘤的小鼠对NAMPT抑制剂和BH3模拟物的组合有反应。他们提出，NAMPT抑制剂作为单一药物毒性太大，可能会被重新用作低剂量BH3模拟物的联合治疗。

Daniels说：“我们总体上表明，我们可以利用DBP找到肿瘤中凋亡启动和特异性抗凋亡依赖性的代谢调节因子，从而确定用于治疗的代谢化合物和BH3模拟物的有效组合。”

Letai的实验室正在使用DBP系统地鉴别治疗多种癌症的其他药物组合。因为它是一个功能性的药物筛选——只检查一种药物是否能使癌细胞死亡——DBP不需要事先了解癌症的内部运作或基因异常。

Letai说：“我们不必局限于只能通过基因突变来识别的药物靶点，基因突变只是癌症界真正靶点的一小部分。”

他和他的同事们还计划进行一项临床试验，使用DBP来确定针对诊断为骨髓白细胞白血病的个体患者的定制疗法。

“这是一种结合独特专业知识的方式，”Letai说。“我擅长细胞死亡，不擅长新陈代谢。Veerle擅长新陈代谢和细胞死亡，但缺乏一些关键的工具来进行初步筛选，所以我们求助于其他拥有这些工具的Ludwig哈佛中心的成员。如果我们不在这个中心，我们就不会意识到这些专业知识，因为哈佛是一个非常大的地方。”

原文检索：Metabolic perturbations sensitize triple-negative breast cancers to apoptosis induced by BH3 mimetics