铜转运体可能成为心血管疾病新的治疗靶点

【字体: 时间:2021年07月22日 来源:Nature Communications

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  内部运输,使我们能够使用铜在贝类和坚果之类的食物,让我们消费的重要身体功能也有保护受体的重要作用,使我们能够当我们成为长出新血管病变,佐治亚医学院的科学家报告。

  

 

   

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内部运输,使我们能够使用铜在贝类和坚果之类的食物,让我们消费的重要身体功能也有保护受体的重要作用,使我们能够当我们成为长出新血管病变,佐治亚医学院的科学家报告。

发表在《自然通讯》杂志上的研究结果指出,铜转运体ATP7A可能是治疗心脏病、外周动脉疾病和中风等心血管疾病的新靶点。

MCG血管生物学中心的血管生物学家Masuko Ushio-Fukai博士说:“我们的论文讨论的是ATP7A的一种新发现的功能。”“我们的论文表明,ATP7A直接结合到血管内皮生长因子受体,称为VEGFR2,以稳定它,调节受体本身,”她说,这种受体使我们能够从现有的血管中产生新的血管,这一过程称为血管生成。

他们已经表明,在疾病如糖尿病、心血管疾病的主要危险因素,ATP7A表达式,VEGFR2退化是一个健康的铜失去平衡,导致这些患者经历的许多问题如心脏病和受损的伤口愈合,Tohru Fukai博士说VBC的血管生物学家和心脏病学家。

正是这些发现让这篇新论文的共同通讯作者认为ATP7A和VEGF受体之间可能存在直接联系。

我们的血管中有内皮细胞,VEGF刺激这些细胞的增殖和运动,这为恢复新生血管奠定了基础和刺激。Ushio-Fukai说,内皮细胞上的VEGF受体是血管生成的起点。

科学家们说,在健康的人身上,血管生成在某种程度上贯穿一生,但在像糖尿病这样最需要这种能力的情况下,它就受损了。

他们怀疑,并正在进一步研究,他们现在发现的转运体和受体之间的关键相互作用在衰老过程中也会发生,就像许多身体功能和因素一样,ATP7A水平自然开始下降。

Ushio-Fukai说,他们下一步的工作包括确定能够增加和稳定ATP7A水平,进而稳定VEGF受体的药物。

红色的金属铜,一个重要的微量元素,长期以来一直被刺激内皮细胞的增殖和迁移,铜提示新血管生长,和删除铜降低了肿瘤的生长在动物模型中,铜浓度增加组织形成新的血管,科学家们说。但他们说,铜是如何刺激新血管形成的还不清楚。

ATP7A通常驻留在细胞的反式高尔基网络中——细胞内的一种公交车站,向需要的地方发送新的蛋白质——在那里它将铜传递给需要微量营养素激活和功能的酶。这些酶包括超氧化物歧化酶、分解有害副产品氧气使用像活性氧,扮演一个关键的角色在各种条件如心血管疾病和糖尿病,以及赖氨酰化氧,产生结缔组织至关重要的身体和骨骼健康的关键。

当过多的铜在细胞内积聚时,就像他们在糖尿病中看到的那样,ATP7A也有清除多余铜的作用,因为过多或过少都可能是有害的。Ushio-Fukai指出:“铜的毒性非常大,也是必不可少的。”

现在MCG的科学家已经证明,VEGF诱导ATP7A脱离反式高尔基网络到细胞膜上,并在细胞膜上结合并稳定VEGF受体。他们还表明,内皮细胞中ATP7A的缺失会促进自噬体的形成,自噬体基本上会在任何将要被消耗的物质周围形成一层膜网,现在它以VEGFR2为降解目标。过量的铜开始在细胞内积累,进一步阻碍有益的血管生成。

“必需的铜酶无法被激活,过量的铜也无法出口,”Ushio-Fukai说,“ATP7A将是帮助纠正这种情况的治疗靶点之一。”

他们写道,这些共同的发现意味着铜转运体ATP7A是新血管形成和缺血性心血管疾病恢复血液流动所必需的。

几十年前,铜对血管生成至关重要的事实就被证明了,当时发现只要将铜应用于内皮细胞就会刺激血管生成,Ushio-Fukai说。

有证据表明,铜在血管生成中的作用是通过ATP7A将铜传递给含有铜的酶,如超氧化物歧化酶。“我们的论文改变了这个概念,”她说。

触发ATP7A移出反式高尔基网络的条件是像细胞质中存在大量铜这样的信号,细胞中充满液体的口袋包含其大部分内容,包括反式高尔基网络;给组织供应的氧气不足,称为缺氧,就像心脏和外周动脉疾病;和胰岛素。

细胞内过多的铜肯定是有害的,它会像Fukai所说的“原子武器”一样,强力产生破坏性的自由基。如果没有足够的ATP7A来保持铜水平的平衡,金属水平就会持续上升,而含铜的酶的基本活性则会下降。

虽然我们的细胞天生会产生铜受体,但我们自己也需要消耗这种必要的微量营养素。铜含量高的食物包括牡蛎和其他贝类,如龙虾和小蛤、香菇、豆腐和大豆、甘薯、芝麻、腰果和核桃等坚果,以及菠菜和甘蓝等绿叶蔬菜。

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