Molecular Cell揭示了急性髓系白血病是如何在生长和细胞死亡之间游走的

【字体: 时间:2021年07月22日 来源:Molecular Cell

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  根据2021年7月20日发表在《分子细胞》杂志上的一项研究,研究人员揭示了急性髓系白血病(AML)如何发展和进展的新见解。

  

根据2021年7月20日发表在《分子细胞》杂志上的一项研究,研究人员揭示了急性髓系白血病(AML)如何发展和进展的新见解。他们描述了一种机制,AML细胞通过调节一种与癌症相关的蛋白质,突变的IDH2,来增加血癌细胞的积累——这是该疾病的一个显著特征。这种对急性髓细胞白血病中idh2相关机制的进一步了解,将使医生更好地了解目前针对idh2的药物如何发挥作用,从而最终改善急性髓细胞白血病患者的治疗。

急性髓细胞白血病是一种血细胞癌症,当不成熟的白细胞(通常是对抗感染的细胞)获得某些基因突变,导致它们迅速繁殖并在骨髓和血液中形成时,就会发生这种癌症。它是成人中最常见的急性白血病,如果不治疗通常会迅速恶化。

这种癌症可以由基因突变驱动,导致癌症相关突变蛋白的产生,如突变的IDH2和IDH1。正常IDH蛋白在细胞代谢中起重要作用,并在食物分子分解产生能量中发挥作用。在AML细胞中发现的IDH蛋白的突变形式,具有产生致癌分子2-HG的额外功能。2-HG阻碍白细胞的成熟,推动白血病的发展。

尽管2-HG会导致癌症的发生,但高浓度的2-HG会产生毒性,杀死癌细胞。芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员对突变体IDH2如何驱动AML的发展以及白血病细胞如何能够调节2-HG的产生来促进扩散和避免细胞死亡感兴趣。

由医学教授陈静博士领导的研究团队发现,AML细胞能够修改突变的IDH2并调节其活性,从而控制其产生的2-HG的量。他们确定了2-HG浓度的临界值,使其能够从致癌剂转变为抗癌剂。

利用人类AML细胞,他们发现突变的IDH2由一个叫做FLT3的主调节器控制,该调节器可以通过修饰过程激活和失活蛋白质。该团队定义了flt3引发的一系列事件,导致突变体IDH2的化学修饰,称为乙酰化,并发现这种类型的修饰会阻断其活性,减少细胞中的2-HG含量,使AML避免细胞死亡。

“我们的研究表明,细胞内不同浓度的2-HG与关键的细胞功能相关,而这些功能可能意味着癌细胞的生死,”陈说。“我们还阐明了AML中突变的IDH1和IDH2蛋白的不同调控机制。这种对IDH突变蛋白驱动的AML的全面了解,使我们能够更好地理解AML靶向治疗的作用机制。”

AML的治疗方法包括化疗、放疗和专门针对AML蛋白驱动因子的药物。事实上,针对突变IDH2和IDH1的抑制剂已经被FDA批准用于治疗复发或对其他药物有耐药性的AML。例如,enasidenib是一种结合并抑制IDH2突变体的小分子。在动物模型中,它被证明可以促进白血病细胞的成熟,减少白血病细胞的数量。这一最新发现描述了AML细胞如何调节突变IDH蛋白和2-HG的产生,为研究突变IDH靶向药物如何对抗AML提供了新的见解。诸如此类的研究可能为AML患者提供更好的治疗选择。

Lysine acetylation restricts mutant IDH2 activity to optimize transformation in AML cells

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