肝癌中的肝细胞如何误入歧途

【字体: 时间:2022年11月24日 来源:Molecular Cell

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  肝癌的起因是多种多样的。在西方世界,除了与肥胖有关的代谢紊乱外,主要原因是丙型肝炎病毒感染和大量饮酒。

  

Liver cancer: How liver cells go astray                
肝癌的主要原因之一是过度饮酒。图片来源:巴塞尔大学生物中心

肝癌的起因是多种多样的。在西方世界,除了与肥胖有关的代谢紊乱外,主要原因是丙型肝炎病毒感染和大量饮酒。尽管与其他类型的癌症相比,肝细胞癌相对罕见,但由于预后不良,它是癌症相关死亡的主要原因之一。

像所有的肿瘤细胞一样,肝癌细胞增殖迅速且不受控制。这需要它们的新陈代谢发生根本变化。在《Molecular Cell》杂志上,由巴塞尔大学生物中心的Michael N. Hall教授领导的研究人员报告说,肝癌细胞减少了一种中枢代谢分子的产生。通过这种方式,整体代谢被重新连接,使肿瘤细胞生长得更快。

肝脏是人体最大的代谢器官。它处理和储存营养物质并排毒有害化合物。当一个健康的肝细胞变成癌细胞时,它就失去了功能。“肿瘤细胞是自私的。它们改变新陈代谢以尽可能快地生长,”癌症研究人员Dirk Mossmann博士解释道。“然而,与此同时,它们停止了作为肝细胞的任务。这就是肝细胞癌患者肝功能受损的原因。”

细胞代谢的主要变化

乙酰辅酶A分子在细胞代谢中起着核心作用。一方面,它是许多降解途径的最终产物;另一方面,它需要生产或化学修饰大量其他分子。“我们发现所有乙酰辅酶A生物合成途径在肝癌细胞中都被下调,”第一作者Sujin Park博士解释道。“这导致乙酰辅酶A减少,进而影响许多其他蛋白质,包括代谢酶。这些酶的功能发生了改变,因为它们不再被乙酰辅酶A修饰。例如,这可以帮助肿瘤细胞更有效地将糖转化为能量。”

另一个影响是乙酰辅酶A影响细胞分化。乙酰辅酶A水平降低促进肝细胞去分化。换句话说,它们被重新编程到一个早期的、不成熟的发展阶段。它们失去了特征功能,开始迅速分裂。

Mossmann说:“我们想知道为什么所有的乙酰辅酶a代谢途径在肿瘤细胞中都被抑制了。我们在两种蛋白质中找到了答案,它们是所谓的转录因子,可以调节广泛的基因谱,从而广泛触发代谢变化。”

Liver cancer: How liver cells go astray                

有特殊特征的癌症

研究人员在小鼠和患者的肝脏肿瘤中都观察到了这种机制。患者肿瘤样本来自巴塞尔大学和巴塞尔大学医院生物医学系的Markus Heim教授。

Park说:“事实证明,这两个转录因子是关键角色——在小鼠体内抑制它们可以预防肿瘤。此外,肿瘤细胞的代谢变化显示出一种‘特征’,这种特征也可以在其他类型的癌症中发现,如前列腺癌和胰腺癌。”

代谢性癌症信号还提供了疾病进展的信息。它与低生存率有关。最大的问题之一是,肝癌在很长一段时间内是无症状的,因此该病通常在晚期、晚期被发现。手术或肝移植通常不再是一种选择。所以,一个有趣的问题是,这种癌症特征是什么时候形成的,它是否可以用作肝癌筛查和早期诊断的生物标志物。


                        

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