这个“超级增强子”用了超过10亿年了!Cell子刊最新研究发现允许多细胞形成的机制

【字体: 时间:2022年11月24日 来源:Molecular Cell

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  一项新的研究发现,细胞器样转录凝析物是细胞用来驱动快速基因表达的古老而灵活的工具。

  

芝加哥大学的一项新研究发现,哺乳动物细胞驱动细胞分化的机制在激活酵母基因以应对环境压力方面也起着关键作用。研究结果发表在11月17日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上,表明这些被称为转录凝聚体的机器是一种古老的、保守的工具,被真核细胞用于促进高水平基因表达超过10亿年。这些发现不仅有助于更好地解释细胞如何对环境线索作出动态反应,还有助于理解癌症和神经退行性变等人类疾病。

这项研究将已有的关于哺乳动物细胞中转录凝析物的研究扩展到酵母及其热休克反应——细胞如何对高温作出反应。芝加哥大学分子遗传学和细胞生物学助理教授David Pincus博士说:“热休克反应由来已久。“这种反应早在人类出现之前就存在了,甚至早在酵母出现之前!它早于原核生物和真核生物的分裂,所以它是一种非常基本和重要的细胞反应。”

转录凝集是细胞核内无膜的隔室——几乎像细胞器,但缺少膜——聚集和集中转录机制,允许特定关键基因在特定条件下的快速和高水平转录,如指定一个细胞谱系或对应激的反应。

在对高温环境的反应中,细胞启动分子伴侣,帮助维持蛋白质的稳定性。这种热休克反应可以被癌细胞劫持,以帮助突变的蛋白质保持折叠状态。在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中,这种反应会被分解,因为缺乏分子伴侣导致蛋白质过度聚集。

Pincus说:“我们知道这种热休克反应对人类健康很重要,我们知道相关基因被大量诱导。”“但还不清楚细胞是如何协调这种反应来驱动基因表达的。”

先前对哺乳动物细胞的研究表明,真核生物利用这些无膜隔室通过创建集散中心来驱动高水平的基因表达,相关的DNA序列和转录激活因子可以在集散中心收集并驱动转录。在目前的研究中,研究人员使用一系列基因突变来证明酵母细胞使用相同的机制来协调热休克反应。

芝加哥大学平卡斯实验室的博士后学者Surabhi Chowdhary说:“在我们之前的研究中,我们看到在热应激反应中被调节的基因在3D空间中聚合并被激活。”“这项研究提供了证据,证明这些基因在3D空间中被这些生物力学凝聚驱动在一起,以促进基因转录。”

这是首次在非真核生物物种中发现这些凝聚物,表明这些结构非常古老,可以追溯到一个非常早期的共同祖先,并且在物种之间保持保守。Pincus说:“这意味着细胞进行这种高级基因表达已经有10亿年了。”“当这些冷凝物形成时,它们不是在单个基因上形成的,而是有能力将一堆基因聚集在一起,并同时激活它们。”

研究结果也为酵母热休克反应建立了新的模型。“到目前为止,我们还不清楚这些基因是如何聚集在一起,在应激反应中驱动高水平的转录活性的。现在我们知道,关键基因Hsf1以一种特殊的方式发挥作用,它将这些基因收集并集中在这些转录凝聚体中,并引入其他基因来驱动这种转录。”

研究人员说,这种机制可能可以追溯到生命的起源。Pincus说道:“你一定听说过primordial soup,生命就是在这些浓缩的营养层中开始的。“可以把这些冷凝物看作是‘原始的超级增强剂’。这种机制可能是原始细胞应激反应的一部分,后来被用来驱动细胞分化,为多细胞生命铺平了道路。”

下一步,该团队计划进一步研究转录凝聚的机制,试图更好地理解凝聚是如何形成的,以及它们如何驱动基因组的3D重组。最终,如果研究人员能够开发出直接调节凝析油形成和活性的药物,那么更好地理解其机制及其生物学意义将为新的医疗方法铺平道路。

Pincus说道:“知道细胞不会让任何事情听天由命,这太令人兴奋了。“我们认为细胞是一个松散的酶袋,但一切都是在空间和时间上组织起来的。这就像我们把汽车的引擎盖拿下来,看着引擎转动,看到这些基本的进化过程在起作用。如果细胞不能应对环境的变化,我们就都完蛋了。这是一件很美好的事情。”

原文标题:

Inducible transcriptional condensates drive 3D genome reorganization in the heat shock response

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