PNAS：RNA靶向策略修复了肌萎缩侧索硬化症和痴呆的遗传原因

科学家们提出了治疗一种治疗渐冻人症和痴呆的新想法:这种新方法精确地针对有毒的RNA，即细胞的施工队，防止它们生成导致C9型渐冻人症/FTD的危险的、混乱的蛋白质。

　　

   

   

图片说明:杰西卡·布什，佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究所的研究生，正在与她的导师，化学系主任马修·迪士尼讨论。迪士尼的团队已经开发出一种化合物，可以以一种新的方式解决ALS和痴呆的病因。迪士尼是该发现的资深作者，布什是第一作者，该发现于2022年11月21日发表在《美国国家科学院院刊》上    

图片来源:佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究中心

佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究中心的科学家们已经开发出一种潜在的药物，用于治疗ALS和痴呆的主要病因，它通过消除致病RNA片段发挥作用。在实验室中，这种化合物恢复了神经元的健康，并拯救了患有这种疾病的老鼠。

本周的科学杂志描述了这种潜在的药物，主要发明人，佛罗里达大学斯克里普斯化学系主任马修·迪士尼博士说，它被设计成药片或注射的形式。重要的是，实验表明这种化合物足够小，可以通过血脑屏障，这是其他方法都无法逾越的障碍，他说。

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)会逐渐破坏控制肌肉的神经元，导致肌肉萎缩加剧，最终导致死亡。该突变是遗传性ALS的主要原因，被称为“C9开放阅读框72”，或C9orf72。这种突变还会导致一种额颞叶痴呆，这是一种导致大脑额叶和颞叶萎缩的大脑疾病，导致性格、行为和语言的改变，最终导致死亡。

C9orf72突变的特征是第9号染色体上遗传密码GGGGCC的6个“字母”的重复扩大，可重复65到数万次。当这段突变的RNA出现时，它会导致有毒蛋白质的产生，使受影响的神经元患病并最终死亡。迪士尼实验室开发的这种化合物针对携带这些遗传指令的RNA，从而阻止有毒蛋白质在细胞中组装。

“这种化合物通过结合并利用自然细胞过程来消除致病RNA，提醒细胞的降解机制将其作为废物处理掉，”迪士尼说。

他补充说，可以想象，这种方法可以用于其他无法治疗的神经系统疾病，这些疾病中有毒RNA发挥了作用。

这篇论文的第一作者是杰西卡·布什(Jessica Bush)，她是佛罗里达大学斯克里普斯分校斯卡格斯化学与生物科学研究生院的一名研究生，在迪士尼的实验室工作。其他合著者包括杰克逊维尔梅奥诊所的Leonard Petrucelli博士和Raphael Benhamou，他曾是迪士尼实验室的博士后研究员，现在在耶路撒冷希伯来大学任教。

布什说:“这是从斯克里普斯研究中心的Calibr库的化合物大屏幕上识别出来的，该化合物由11000个类药物分子组成。”

从最初的筛选中，他们确定了69种抑制有毒C9突变翻译的化合物。然后，他们进一步细化了化合物，根据大小、重量、结构和其他因素剔除了那些不能通过血脑屏障的化合物。结果得到16种候选化合物，其中一种化合物根据其效力和结构简单性被选为进一步细化。

布什说:“对肌萎缩性侧索硬化症患者的神经元和体内模型进行的一系列测试表明，化合物1选择性地和有毒RNA紧密结合，迫使它在身体自身的自然过程中被降解。”

在约翰霍普金斯大学医学院神经退行性研究实验室接受肌萎缩性侧索硬化症治疗的患者捐献了皮肤样本用于研究。这些皮肤细胞在基因上被还原为干细胞，之后迪士尼的团队对这些细胞进行了几个月的处理，使其发育成神经元。

布什说:“我们使用了四个不同患者的细胞进行评估，所有这些细胞都显示已知肌萎缩性侧索硬化症标记物的剂量依赖性降低，而没有脱靶效应。”

他们还在有C9orf72突变的小鼠身上测试了这种化合物，并表现出了典型的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的行为和血液标记。两周内，这些小鼠每天都接受治疗，此后，它们的疾病标志物显著减少，健康状况改善。

迪士尼说，下一步将进一步研究该化合物对细胞健康和C9渐冻症啮齿类动物模型的影响。他说，迄今为止的证据表明，这种方法代表着RNA药物发现领域的一个显著进步。

迪士尼说:“我们首次证明，你可以制造穿透大脑的分子，消除有毒的基因产物。”“我们在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中强调了这一点，这表明这可以成为治疗其他神经系统疾病的通用方法，包括亨廷顿舞蹈症、肌肉萎缩症等。”

文章标题

A blood–brain penetrant RNA-targeted small molecule triggers elimination of r(G4C2)exp in c9ALS/FTD via the nuclear RNA exosome