后天的X染色体沉默偏移与中老年慢性疾病的关系

【字体: 时间:2022年11月24日 来源:eLife

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  伦敦国王学院的科学家们对一种被称为X染色体失活偏移(XCI-skew)的过程如何影响个体晚年生活有了新的认识,他们今天在eLife上发表了他们的研究结果。

  

伦敦国王学院的科学家们对一种被称为X染色体失活偏移(XCI-skew)的过程如何影响个体晚年生活有了新的认识,他们今天在eLife上发表了他们的研究结果。

XCI-skew是一种测量组织中有多少细胞使同一亲本X染色体失活的方法。研究结果表明,年龄获得性XCI-skew增加了个体患心血管疾病和癌症的风险。因此,它可以在临床环境中作为与年龄相关的慢性疾病风险的生物标志物。

X染色体失活(XCI)是一个使不同染色体性别成员之间的基因表达相等的过程。XCI会使每个细胞中的母系或父系X染色体随机沉默,通常发生在发育过程中。XCI状态由子细胞继承,预计可以以1:1的比例观察到。

XCI-skew是这个比值的偏差。继发性或老年性XCI-skew在有丝分裂发生的血液组织中更为常见和明显,有丝分裂是一种细胞分裂,产生两个基因相同的子细胞。

英国伦敦国王学院双胞胎研究和遗传流行病学系博士后研究员、第一作者Amy Roberts说:“年龄后天的XCI-skew对人们患慢性疾病风险的影响在很大程度上尚未被探索。为了解决这个问题,我们分析了来自TwinsUK注册的1575名女性的XCI-skew,以确定其与衰老和慢性疾病风险的关系。”

Roberts和他的同事使用基于聚合酶链反应的人类雄激素受体测定法(HUMARA)来测定血源性DNA中的XCI,该方法可以区分来自活性X染色体和非活性X染色体的基因。HUMARA的输出为参与者提供了一个0-100%的XCI变量,其中50%是完美平衡的XCI。XCI-skew被定义为与队列平均值的一个标准差(大于等于75%),极端XCI-skew被定义为两个标准差(大于等于91%)。

研究小组评估了在不断增长的年龄组中XCI-skew频率的变化。他们发现,在40岁以下的人中有12%,40 - 59岁的人中有28%,60-69岁的人中有37%,70岁以上的人中有44%表现出XCI-skew。在60岁以下的人群中,XCI-skew率始终保持在3-4%左右,但在60 - 69岁之间跃升至7%,在70岁以上的人群中进一步达到9%。这些结果表明,XCI-skew率在40岁左右发生跳跃,然后在60岁之后再次发生跳跃,这时也可以看到极端XCI-skew的第一次跳跃。

对于队列中的31个人,研究小组可以获得15-17年前的DNA样本。所有在前一个样本中表现出XCI-skew的个体在第二个样本中也表现出XCI-skew,或发展到极端XCI-skew。这表明,XCI-skew会持续很长一段时间,并在一个人的一生中增加。

鉴于XCI-skew与实际年龄之间的这种联系,研究小组试图确定XCI-skew是否与生物衰老有关——生物衰老是机体细胞和组织损伤随时间累积的结果。使用一种称为线性回归混合效应模型的模型,他们证明了XCI-skew与传统的生物衰老标记无关。然而,他们指出,这种关系需要更大样本量的进一步研究,特别是对极端XCI-skew的个体。

然后,研究小组使用动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险评分来确定XCI-skew是否意味着心血管疾病风险增加——心血管疾病是全球死亡的主要原因。在228名个体中,23.5%的极端XCI-skew患者有较高的ASCVD风险,35.3%的患者有中等风险。

此外,他们进行了一项为期10年的前瞻性随访研究,发现即使是适度的XCI-skew也表明未来癌症诊断的可能性增加。作者发现,XCI-skew可以预测所有类型的癌症诊断,但他们鼓励后续研究,以评估特定组织的癌症风险。

“从我们的结果来看,我们假设血液组织中的XCI-skew不会直接导致晚年的癌症。相反,XCI-skew很可能是慢性炎症的标志,它可以刺激肿瘤生长,”Roberts解释道。

“我们的研究表明,XCI-skew作为一种独特的慢性疾病风险生物标志物具有临床潜力,”伦敦国王学院双胞胎研究和遗传流行病学系基因组学专业的资深作者Kerrin Small总结道。“需要进一步的研究来了解这一现象的机制,并确定它是否可以用于帮助预防慢性疾病的风险。”


Age acquired skewed X chromosome inactivation is associated with adverse health outcomes in humans

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