一种新的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)标志,揭示了神经退行性变的可能触发因素

【字体: 时间:2022年11月24日 来源:Nature Communications

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  伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所(IoPPN)的一项新研究发现了神经退行性疾病肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的一个新特征。

  

伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所(IoPPN)的一项新研究发现了神经退行性疾病肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的一个新标志,揭示了该疾病可能的分子触发因素。

这项发表在《Nature Communications》杂志上的研究发现,运动神经元中RNA处理蛋白SFPQ的丢失会导致它们的“死亡”。这涉及到轴突(神经元中负责与身体其他部分连接和通信的部分)的破坏,以及随后的细胞体死亡。

利用斑马鱼,研究人员探索了SFPQ缺失的运动神经元在退化之前发生了什么。他们发现通常由SFPQ调控的草稿信使RNA (mRNAs)只被部分编辑并被截断。令他们惊讶的是,这些有缺陷的mRNA并没有被降解,而是稳定地定位在轴突上,在那里它们积累并干扰正常功能。这是第一个研究显示了由于蛋白质丢失而引起的轴突分子事件的级联。

由于SFPQ的丧失与渐冻症密切相关,作者从斑马鱼中提取了他们的发现,并分析了渐冻症患者的数据。他们发现不寻常的缺陷mRNAs在患者的神经元中富集,指出这些轴突mRNAs是疾病退化的原因。

国王学院的发展神经生物学教授、该研究的主要作者Corinne Houart说:“在斑马鱼SFPQ突变体和人类ALS神经元中发现同样的mRNA异常,为理解神经退行性过程开辟了一条新途径。我们以及国际同行的研究结果表明,控制轴突mRNA的多样性对神经健康至关重要。发现受衰老或神经障碍影响的神经元mRNA调控的局部变化,将为解决这些问题提供巨大的进展。”

据估计,在英国任何时候都有大约5000人患有肌萎缩性侧索硬化症。确诊后的平均生存时间在2到5年之间,目前还没有有效的治疗方法。这一发现为ALS患者的治疗开辟了一条可能的新途径,旨在恢复神经元中的SFPQ功能。这样做,就可以防止它们的退化。

该研究的第一作者Richard Taylor博士说:“我们惊讶地发现,这些由于SFPQ功能丧失而形成的异常mRNAs在细胞核中没有降解。相反,与教条相反,它们似乎逃逸,并专门定位于轴突。它们在RNA水平或蛋白质水平的影响,如果翻译,可能对轴突完整性有害,并可能启动在肌萎缩性侧索硬化症神经元中观察到的退行性变的‘死亡回退’序列。”

研究人员现在将把注意力转向确定这些缺陷mRNAs在ALS患者轴突中的毒性机制,并将研究将正常的SFPQ引入患者iPSC衍生的退化神经元的效果。



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