药物触发免疫细胞攻击前列腺癌

【字体: 时间:2022年11月25日 来源:Nature Communications

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  根据一项针对小鼠和人类细胞的新研究,一种单一的药物化合物同时在多个方面攻击难以治疗的前列腺癌。根据圣路易斯华盛顿大学医学院的新研究,它触发免疫细胞攻击,帮助免疫细胞穿透肿瘤,并切断肿瘤燃烧睾酮作为燃料的能力。

  
   

Drug triggers immune cells to attack prostate cancer    

图片:根据圣路易斯华盛顿大学医学院的新研究,一种药物化合物刺激免疫细胞攻击前列腺肿瘤。这是一个人类前列腺癌器官,一个小的三维结构,作为前列腺肿瘤的模型。当这种器官与前列腺癌患者的免疫细胞一起生长时,免疫细胞就会攻击癌症。红色表示死亡细胞。蓝色代表DNA。    

图片来源:Nupam Mahajan

根据一项针对小鼠和人类细胞的新研究,一种单一的药物化合物同时在多个方面攻击难以治疗的前列腺癌。根据圣路易斯华盛顿大学医学院的新研究,它触发免疫细胞攻击,帮助免疫细胞穿透肿瘤,并切断肿瘤燃烧睾酮作为燃料的能力。这种药物可能为治疗那些对标准疗法没有反应的肿瘤患者提供一种有前途的新策略。

前列腺癌因最终对阻断或减少睾丸激素的标准治疗产生耐药性而臭名昭著,而睾丸激素是这些肿瘤生长的动力。和许多实体肿瘤一样,前列腺癌也被证明对新的免疫疗法具有顽强的抵抗能力。新的免疫疗法旨在削弱免疫系统的T细胞,使它们能够对抗癌症入侵者。免疫疗法——最常见的是免疫检查点抑制剂——可能非常有效,但仅限于某些癌症,如黑色素瘤。

外科教授、资深作者Nupam P. Mahajan博士说:“我们需要为前列腺癌患者开发更好的疗法,因为这些肿瘤对医生治疗这些癌症所依赖的基于激素的疗法产生了耐药性。”“免疫疗法是目前最新、最有前途的癌症治疗方式,但即便如此,免疫检查点抑制剂对包括前列腺癌在内的大多数实体肿瘤都没有起到太大作用。这项研究令人惊讶,因为我们发现这种药物以一种新颖的方式激活了抗癌T细胞,而且它还增加了T细胞穿透肿瘤的能力。这可能会为癌症难以治疗的患者带来更有效的策略。”

这种药物被称为(R)-9b,是一种小分子,可以阻止致癌基因,致癌基因会导致癌症。研究人员最初将这种药物在小鼠研究中的成功归因于它能够减少或消除前列腺癌细胞中的雄激素受体。这些受体与睾酮结合,利用激素促进肿瘤生长。这种药物消除雄激素受体的能力不同于降低体内睾酮含量的标准药物,也不同于其他阻断雄激素受体转录调节功能的药物。

但由于这种新药非常有效,马哈詹和他的同事们怀疑其中另有蹊跷。这种药物阻断了一种叫做ACK1. 研究人员开发了一种完全缺乏这种基因的小鼠品系,以研究这种基因缺失时会发生什么。起初,研究人员对这些老鼠感到困惑。缺失整个基因的老鼠通常会出现明显的问题。但是这些老鼠看起来很好。当研究人员寻找肿瘤生长时,他们发现的很少。在这些动物身上建立癌症模型很困难。

马哈詹说:“在这些小鼠中,当我们像通常那样引入癌细胞时,没有发现肿瘤的痕迹。”马哈詹也是巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学院Siteman癌症中心的研究成员。“在少数出现肿瘤的小鼠中,肿瘤比野生型小鼠的肿瘤小。这是在缺失该基因的小鼠体内发生重要变化的第一个线索。我们发现,它们能够对癌细胞产生强大的免疫反应。”

当不同的老鼠——带有这种基因的老鼠——被植入人类前列腺肿瘤并给予阻断这种基因的药物时,它产生了相同的效果:解除免疫系统的刹车,产生了攻击癌症的某些类型的T细胞的水平增加。该药还增加了信号分子,使T细胞能够穿透肿瘤,更有效地杀死癌细胞。这些(R)-9b治疗小鼠的肿瘤比对照组小鼠的肿瘤小得多。

考虑到这种药物在穿透肿瘤方面的成功,研究人员调查了在药物治疗中添加免疫检查点抑制剂是否会更有效,同时从多个方面抑制T细胞——但是没有这样的改善。

“令人惊讶的是,我们发现免疫检查点抑制剂正在激活ACK1我们正在用这种药物化合物关闭的途径,”马哈詹说。“有可能免疫检查点抑制剂对这些肿瘤不起作用,因为它们正在启动ACK1,这会抑制免疫反应。类似于前列腺癌ACK1通路激活也可用于对检查点抑制剂无反应的其他癌症。然而,这些癌症可能对(R)-9b有反应,所以我们希望在其他实体肿瘤中也研究这种药物。”

马哈詹说,由于这种药物阻断的基因的性质,它会引发多种反应。许多基因在人体内有多种作用ACK1它在雄激素受体表达和控制免疫系统方面的作用,使其成为癌症治疗的诱人靶点,特别是针对含有激素生长成分的实体肿瘤,如前列腺癌和乳腺癌。

Mahajan与华盛顿大学的技术管理/技术转移办公室合作,为这种药物在癌症治疗中的使用申请专利。他的团队正在收集数据,以便向美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)申请许可,对前列腺癌患者进行该药物的临床试验。

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文章标题

抑制ack1介导的c端Src激酶磷酸化对抗前列腺癌免疫检查点封锁抵抗

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