不同PI3K亚型在控制神经元结构、突触可塑性和认知方面的功能特化

【字体: 时间:2022年11月25日 来源:生物通

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  突触可塑性和细胞生长/生存通常依赖于共同的信号驱动。PI3K这种多效性效应可能与PI3K分子多样性相关。作者比较了IA类PI3K的催化亚基p110α和p110β在成年小鼠神经元中敲除后的不同表现,提出了不同PI3K亚型功能特化以及潜在应用。

  

突触连接的经验依赖性修饰,称为突触可塑性,被认为是学习和记忆的细胞基础。

神经元连接和依赖活动的突触可塑性,是支持脑功能和认知表现的基础。

突触可塑性和细胞生长/生存通常依赖于共同的信号驱动——例如,磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)胞内信号就控制了多种介导神经元生长、突触结构和可塑性的机制。这些由PI3K活性驱动的多效性(有时是拮抗性)效应可能与PI3K的分子多样性相关。IA类PI3Ks是由调节亚基(通常为p85α或p85β)和催化亚基(p110α, p110β或p110δ)组成的异二聚体,在配体刺激下催化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)的产生。在IA类PI3K催化亚基中,p110α和p110β在一生中都有广泛表达,它们的缺失会导致胚胎死亡。因此可以假设p110α和p110β亚型可能在成熟神经元的结构、突触可塑性以及最终的认知功能方面发挥非冗余的作用。

为了研究这些多效性功能在分子和细胞水平上是如何整合的,也为了绕过胚胎致死,作者使用了条件和区域限制性基因打靶方法,用神经元特异性病毒递送的Cre表达来敲除成年小鼠海马中的p110α或p110β (I型PI3K的两种主要催化亚型),并结合了蛋白质组学、影像学、电生理和行为测定对不同的敲除小鼠进行了比较。在这些实验的基础上作者研究了p110α或p110β的神经元消融对蛋白质表达谱的差异影响,这表明这两种亚型在神经元中具有不同的功能,P110α和p110β在突触和树突维持、基础突触传递和突触可塑性方面发挥着不同的作用。

结果表明:树突和突触后结构几乎完全由p110α活性支持,而p110β在突触前末端控制神经递质释放和代谢型谷氨酸受体依赖的长期抑制。除了这些单独的功能,p110α和p110β共同参与依赖N-甲基-D-天冬氨酸受体的突触后长时程增强。在成年小鼠海马缺失p110α或p110β缺失的小鼠在记忆和社会行为方面表现出不同的行为表型,进一步说明这种分子和功能特化反映在由每种亚型控制的不同蛋白质组中,以及学习/记忆和社交能力的不同行为改变中。

结果亮点

缺乏神经元p110α或p110β的小鼠的蛋白质组学分析表明,两种亚型控制的细胞过程存在差异,提示P110α和p110β亚型可能在突触功能和细胞内信号传导中发挥不同的作用。

p110α(而不是p110β)的缺失损害了海马锥体神经元的树突和脊柱的维持。p110α的缺失导致神经元和突触形态的显著重塑,树突树状结构的主要收缩和棘突的丢失,伴随着剩余突触后结构的扩大。这些变化在p110β中要温和得多。这提示PI3K依赖性调节神经元形态和突触后结构主要由p110α亚型介导。

p110α和p110β的缺失导致突触前末梢的囊泡积聚

p110α和p110β控制着相反方向的基底突触传递,p110α和p110β控制不同形式的突触可塑性。突触可塑性过程中p110α的突触作用位点局限于突触后室,p110β具有双重作用:在突触前末梢控制神经递质释放,介导mGluR LTD,同时促进突触后室NMDAR依赖性LTP。

成年小鼠海马神经元中p110α或p110β的缺失导致不同的行为异常。通过对照小鼠和神经元中p110α或p110β缺失小鼠的焦虑、记忆和社交行为分析可以看到,旷场测试中,p110αnKO和p110βnKO小鼠表现出更高的运动活动,但p110α敲除小鼠但在最初几分钟后表现出对新环境的习惯化(随着时间的推移,运动活动减少)。相比之下,p110β 敲除小鼠在整个测试期间持续过度活跃,表明当p110β被移除时,有缺陷的习惯化。p110β,而不是p110α,是物体识别记忆所必需的。去除p110α或p110β会导致小鼠在社会偏好和社会记忆层面表现出受损的行为,工作记忆或行为灵活性也受损,但似乎都不会产生焦虑效应。

这为PI3K神经细胞的功能性和功能性的分离提供了一个成熟的神经元形态学和功能性的研究综述。这种特化可能与神经发育和精神疾病的认知功能有关,并可能为这些神经疾病的新治疗策略铺平道路。


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