预防主动脉狭窄致心力衰竭的一个新的治疗靶点

美国心血管研究中心(CNIC)的科学家们发现了一种新的治疗靶点，可以预防主动脉狭窄引起的心力衰竭。

　　

国家心血管研究中心(CNIC)的科学家们发现了一种新的治疗靶点，可以预防主动脉狭窄引起的心力衰竭。该研究由CNIC临床研究主任、心脏病学家Borja博士Ibáez领导大学医院Fundación Jiménez Díaz他是西班牙心血管研究网络(CiberCV)的成员。研究表明，β -3肾上腺素能受体(β -肾上腺素能系统的一员)在心肌细胞中过表达，可以防止甚至逆转主动脉狭窄小鼠模型的心力衰竭，目前这种疾病的治疗方案很少。

在美国，CNIC团队采用了一种创新的基因治疗方法来提高这种受体在心脏中的表达，从而加强其有益作用。“基因疗法在治疗心脏病方面具有巨大的潜力。下一步将在心脏与人类更相似的动物(如猪)身上研究这种方法，然后设计一个试点临床试验，将这些有希望的结果转化为患者，”该研究的合著者、CNIC总干事Valentín Fuster博士解释说。

主动脉瓣狭窄是指主动脉瓣渐进式变窄，主动脉瓣是血液从心脏流向身体其他部位的“闸门”。渐进式的主动脉瓣阻塞阻碍了血液向身体器官的供应，导致心脏内的压力增加。每次心跳时排出血液所需的额外力量会产生身体压力，使心肌恶化。目前的治疗方法是用假体替换受损的瓣膜。

虽然瓣膜置换技术的侵入性大大降低，并成功地恢复了瓣膜功能，但Ibáez医生解释说，心肌在多年的压力下无法恢复。不幸的是，目前还缺乏能够改善心肌功能的治疗方法，从而缓解长期主动脉狭窄引起的心力衰竭。

除了Ibáez博士的团队领导的CNIC团队，该研究还获得了来自意大利和美国的团队的投入。这项研究利用了刺激-3肾上腺素能受体的有益特性，这种受体在脂肪组织和膀胱中大量存在，但在心脏中表达微弱。先前的研究表明，尽管这种受体在心脏中表达量低，但对它的刺激对心脏病有潜在的有益作用。

使用培养的大鼠心肌细胞(心肌细胞)，研究人员发现，当这些细胞暴露在激素刺激下时，强迫表达β -3肾上腺素能受体抑制了这些细胞的肥大生长。

通过与由Jose Luis de la Pompa博士领导的CNIC心血管发育和疾病细胞间信号小组的合作，培育出了在心肌细胞中过表达β -3肾上腺素能受体的转基因小鼠。“当这些小鼠患有瓣膜上主动脉狭窄时，它们比正常表达水平的小鼠发生的心脏肥厚和纤维化更少。转基因小鼠也没有心衰，它们的心脏代谢效率更高，消耗的葡萄糖更少，”该研究的第一作者Andrés Pun博士解释说。

这些结果促使科学家们对心肌细胞的线粒体进行研究，线粒体是细胞中的能量生产中心。“因为心肌有很高的能量需求，任何对其线粒体的损伤都可能导致灾难性的后果，这经常发生在心力衰竭中，”Pun博士说。

在健康的心脏中，线粒体主要燃烧脂肪酸，脂肪酸能高效地产生大量的能量。然而，Pun博士说，“衰竭的心脏经常转而使用葡萄糖，一种效率低得多的能量来源，这导致了疾病的进展。”

此外，衰竭心脏的线粒体无法有效融合，因此体积更小，更容易累积损伤。研究人员发现，转基因小鼠的心肌细胞线粒体更大，也更健康。

由于用于培育这些小鼠的转基因技术不适用于患者，研究人员开发了一种基因治疗方法，即将一种无害的病毒注射到小鼠体内，将β -3肾上腺素能受体基因专门传递到心肌细胞，从而安全有效地生产受体。

该团队与CNIC病毒载体小组合作，设计了一种无害的病毒，能够进入心肌细胞，并驱动非转基因成年小鼠心脏β -3肾上腺素能受体的表达升高。当这些小鼠遭受主动脉狭窄时，它们与出生前过度表达该受体的转基因小鼠一样，对心脏衰竭具有同样的保护作用。

在最后的测试中，研究小组将病毒注射到患有长期主动脉狭窄和心衰的非转基因小鼠体内。在这些小鼠中，基因治疗诱导的β -3肾上腺素能受体过表达恢复了心脏功能，减少了心肌细胞肥大，恢复了正常的线粒体大小和心脏中线粒体融合蛋白的正常表达，并增加了动物存活率。