一份人类胎儿大脑单细胞“图谱”揭示了侵袭性脑瘤的起源

来自一个新的胎儿大脑图谱的数据帮助一个科学团队发现了一组祖细胞，这些细胞会导致侵略性的“第3组”成神经管细胞瘤。

　　

对小鼠的研究使百科全书充满了突破性的医学发现，但说到脑癌，这种小啮齿类动物长期以来表现出基本的局限性。其中包括:人类小脑的表面积是小鼠的750倍，所有这些小脑都含有更多类型的祖细胞，这些细胞在怀孕期间帮助胎儿大脑生长。这意味着，在人类大脑发育过程中，有很多问题是无法通过研究小鼠看到的。

现在，由辛辛那提儿童医院的专家领导的一个多国科学家团队开发了一份人类胎儿大脑发育的“图集”，它非常详细，详细描述了生长步骤，一直到发生在单细胞水平的变化。详情发表在11月30日的《Nature》杂志上。研究人员说，这个图谱将是未来几年大脑研究的重要资源。事实上，它已经打开了一扇门，有一天可能会改善人们的生活。

“这项研究花费了40名专家近3年的时间才完成。他们的工作包括几十个实验，使用了基因组科学中的几种最新技术来达到这一点，”辛辛那提儿童医院实验血液学和癌症生物学脑瘤中心的科学主任、资深作者Qing Richard Lu博士说。“这值得付出如此多的努力，因为这张新的地图引导我们找到了侵袭性成神经管细胞瘤治疗干预的靶点。”成神经管细胞瘤是一种生长迅速的恶性肿瘤，形成于大脑后部。在进一步造成伤害之前，它们通常会破坏平衡和精细运动技能。

总体而言，这类癌症的5年生存率约为72%。然而，大约27%的这种类型的癌症患者(最常见的是4到16岁的儿童)发展为“第3组”侵袭性成神经管细胞瘤，5年生存率约为20%到30%。

由于来自新的胎儿大脑图谱的数据，科学家们已经发现了一组导致第3组成神经管细胞瘤的祖细胞(制造其他类型细胞的细胞)。这种细胞群在小鼠大脑中是罕见的，只在胎儿发育期间一种细胞转变为另一种细胞时暂时存在于人脑中。研究小组通过比较形成肿瘤的脑组织和没有形成肿瘤的脑组织的大量数据，发现了这些细胞。现在，他们已经定义了大脑生长过程中细胞形成的层次，以及在病理条件下，祖细胞形成新类型的脑细胞或肿瘤细胞时所遵循的轨迹或路径。

这些过渡时刻似乎至关重要。当健康细胞的形成偏离轨道时，胎儿大脑就会产生过多的细胞，一种叫做MYC的潜在致癌基因就会过度激活。这些细胞最终推动了肿瘤的形成。在确定这个新的祖细胞群是3组成神经管细胞瘤的潜在根源后，研究小组再次转向小鼠模型，以了解新发现的祖细胞是否会被攻击。他们发现，消除或大幅降低祖细胞中高度丰富的SOX11或HNRNPH1这两种基因中的任何一种的活性，都逆转了由致癌驱动基因MYC的过度活性引发的肿瘤形成。

当给小鼠注射含有高水平MYC但缺乏这些基因的人类肿瘤细胞时，肿瘤生长受到抑制，动物存活时间更长。

“这是令人兴奋的，因为这些基因可能成为未来侵袭性成神经管细胞瘤治疗的潜在靶点，”Lu说。

在小鼠模型上的早期成功代表了这一旅程的第一步，这一旅程可能还需要数年时间来产生一种治疗方法，以帮助未来被诊断患有这种侵袭性脑瘤的儿童。

开发一种检测两种MYC调节基因活性的测试，可以帮助确定哪些患者可能从更积极的临床化疗中受益。Lu和他的同事们也开始研究识别小分子化合物，这些化合物可以靶向支持成神经管细胞瘤侵袭性亚群的途径。

“虽然这项研究的重点是成神经管细胞瘤，但新的图谱将有助于加快对健康早期大脑发育中断导致的其他疾病的理解，如自闭症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、发展性阅读障碍和儿童小脑损伤，”Lu说。

Zaili Luo, Mingyang Xia, Wei Shi, Chuntao Zhao, Jiajia Wang, Dazhuan Xin, Xinran Dong, Yu Xiong, Feng Zhang, Kalen Berry, Sean Ogurek, Xuezhao Liu, Rohit Rao, Rui Xing, Lai Man Natalie Wu, Siying Cui, Lingli Xu, Yifeng Lin, Wenkun Ma, Shuaiwei Tian, Qi Xie, Li Zhang, Mei Xin, Xiaotao Wang, Feng Yue, Haizi Zheng, Yaping Liu, Charles B. Stevenson, Peter de Blank, John P. Perentesis, Richard J. Gilbertson, Hao Li, Jie Ma, Wenhao Zhou, Michael D. Taylor, Q. Richard Lu. Human fetal cerebellar cell atlas informs medulloblastoma origin and oncogenesis. Nature, 2022