Nature Genetics:基因组“暗物质”突变与癌症之间的联系

【字体: 时间:2022年06月15日 来源:Dana-Farber Cancer Institute

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  人类基因组非编码区的许多部分在调节基因活性方面起着关键作用。但非编码突变与癌症风险之间的关系一直是个谜。新的研究揭示了这一谜团,提供了可能将突变与表观遗传变化联系起来的线索,并可能指出潜在的药物靶点,以降低出生时具有特定基因突变的人的风险。

  

但研究却告诉科学家们,事实并非如此。许多非编码区段远不是无用的填充剂,已被证明在调节基因活性方面发挥关键作用——根据需要增加或减少基因活性。对癌症科学家来说,这本身就提出了问题:如果编码区突变导致细胞产生有缺陷的蛋白质,那么非编码区突变会造成什么后果?基因组腹地——缺乏基因的区域——的突变是如何导致癌症的呢?

考虑到非编码区域参与基因调控,研究人员自然假设,这些区域的突变会以有利于癌症的方式破坏基因活动。然而,一项又一项的研究发现,通常情况并非如此,这让非编码突变的生物学影响成为一个谜。

局部思考

在《自然-遗传学》杂志的一篇新论文中,Dana-Farber的研究人员提供了一个答案。他们的做法相当于科学上的局部思考——将研究范围缩小到发生非编码突变的特定DNA上。他们发现,在研究的绝大多数案例中,这种突变具有表观遗传效应——也就是说,它们改变了这些位置的DNA包裹的紧密程度。这反过来又会影响这些位置与DNA其他部分或特定蛋白质结合的开放程度,所有这些都会影响与癌症有关的基因的活动。

这一发现首次揭示了一种普遍存在的生物机制,即非编码突变可以影响癌症风险。它还开辟了一种疗法,通过破坏这种机制,可以降低风险人群患某些癌症的可能性。

Dana-Farber的Eli and Edythe L. Broad研究所和Brigham and Women医院的Alexander Gusev博士说:“研究已经确定了基因组中大量可能与癌症有关的突变。”他与Dana-Farber的Dennis Grishin博士共同撰写了这篇论文。“挑战在于理解这些变异增加癌症风险的生物学原理。我们的研究揭示了这种生物学的一个重要部分。”

突变会改变表达吗?

为了识别会增加一个人患癌症风险的遗传或生殖突变,研究人员进行了被称为“全基因组关联研究”(GWASs)的研究。在这些研究中,研究人员从数万或数十万人身上采集血液样本,扫描他们的基因组,寻找癌症患者比非癌症患者更常见的突变或其他变异。

这样的测试已经产生了数千个这样的突变,但其中只有一小部分发生在基因组中相对容易与癌症联系起来的编码部分。乳腺癌就是一个例子。古谢夫说:“已经确定了300多个基因突变与增加患病风险有关。”“只有不到10%的基因是它们的一部分。其余的在‘沙漠’地区,目前还不清楚它们是如何影响疾病风险的。”

为了建立这种联系,研究人员收集了两组数据:一组是显示某种特定癌症突变的GWAS数据;第二,关于这种癌症的另一种基因组特征的数据——比如某些基因异常的高或低活动水平。通过寻找这些数据集之间的重叠区域,在一个被称为“共域化”的过程中,研究人员可以确定这些突变是否与这些基因活动的上升或下降相对应。如果这种关系存在,它将有助于解释非编码突变是如何导致癌症的。

尽管在这种类型的研究中投入了大量资金,然而,共域化研究发现很少有这样的通信。古谢夫说:“被GWASs识别的大量突变被发现根本没有定位点基因。”“在大多数情况下,与癌症风险相关的非编码突变与公共数据集中记录的基因表达[活动]变化并不重叠。”

近距离观察

由于这条路线看起来越来越缺乏启发性,古谢夫和格里辛尝试了另一条更根本的路线。他们没有以非编码突变可能影响基因表达为前提,而是询问它们如何改变它们的家庭环境——它们是否会影响附近的DNA卷曲。

Gusev说:“我们假设,如果你观察这些突变对局部表观遗传学的影响——特别是,它们是否导致附近的DNA缠绕得更紧或更松——我们将能够检测到在基于表达的研究中不明显的变化。”

他们的理由是:“如果一个突变对疾病有影响,这种影响可能会太过微妙,以至于无法在基因表达水平上捕捉到,但可能不会太微妙,以至于无法在局部表观遗传学水平上捕捉到——在突变周围发生了什么,”古谢夫说。

这就好像之前的研究试图了解加州的丛林大火如何影响科罗拉多州的天气,而古谢夫和格里辛想要看到它对火灾发生的山坡的影响。

为了做到这一点,他们进行了一种不同类型的覆盖研究。他们收集了GWAS关于癌症相关突变的数据,以及七种常见癌症的表观遗传变化数据,并检查了它们是否有交集,以及在哪里有交集。

这一结果与本地化研究的结果形成了鲜明的对比。古谢夫说:“我们发现,尽管大多数非编码突变对基因表达没有影响,但大多数突变确实对局部表观遗传调控有影响。”“我们现在有了一个基本的生物学解释,解释了绝大多数致癌风险突变是如何与癌症潜在关联的,而此前我们还不知道这种机制。”

利用这种方法,研究人员创建了一个突变数据库,现在可以通过已知的生物机制将这些突变与癌症风险联系起来。该数据库可以作为药物研究的起点,通过针对该机制,降低个人患某些癌症的风险。

古谢夫说:“例如,如果我们知道某种转录因子(一种参与开关基因开关的蛋白质)与这些与癌症相关的突变相结合,我们可能能够开发针对该因子的药物,潜在地降低生来就具有这种突变的人感染癌症的可能性。”

Journal Reference:

  1. Dennis Grishin, Alexander Gusev. Allelic imbalance of chromatin accessibility in cancer identifies candidate causal risk variants and their mechanisms. Nature Genetics, 2022; DOI: 10.1038/s41588-022-01075-2

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