Calpains在脊髓小脑性共济失调17型分子发病机制中的新角色

与阿尔茨海默病类似，遗传性脊髓小脑共济失调17型(SCA17)会导致脑神经细胞的破坏和患者的过早死亡。这种疾病的确切机制尚不清楚，这就是为什么目前还没有治疗方法。由Jonasz Weber博士领导的Ruhr-Universit?t Bochum人类遗传学部门的研究人员现在怀疑一种蛋白质切割酶，即所谓的calpain，可能在这种疾病中起作用。通过灭活calpain，研究人员能够在细胞模型中阻止疾病的发展。

　　

蛋白质的改变蓝图

脊髓小脑性共济失调17型(scae17)是一种罕见的遗传性人脑疾病。由于含有TATA盒结合蛋白(TBP)蓝图基因的病理改变，该蛋白在细胞中以异常构象产生。结果，它的功能受损。Jonasz Weber解释说:“其中一个结果是，这种蛋白质在大脑中形成可检测的蛋白质沉积，并通过尚未完全探索的分子机制损害神经细胞。”

因此，受该疾病影响的人从中年开始出现症状，如运动障碍、癫痫发作、智力表现受损以及性格和行为的改变，这些都与小脑和脑干等组织退化有关。

蛋白质片段沉积

导致这种疾病的分子机制尚不完全清楚。一种可能促成或至少影响该病的候选机制是疾病蛋白TBP被某些酶裂解。这种分裂会导致神经细胞中TBP蛋白更有害的碎片。“值得注意的是，之前的研究已经表明，这些卵裂产物也发生在阿尔茨海默氏症患者的组织中，它们也可能在该疾病的过程中发挥作用，”约纳兹·韦伯说。

钙平衡被扰乱

由Huu Phuc Nguyen教授领导的来自波宏人类遗传学系的研究小组现在已经证明了一种特殊的蛋白质切割酶，即calpain，可以导致TBP的这种切割。Jonasz Weber说:“此外，我们证明了这些酶在细胞和动物模型的SCA17中过度活化。”由于钙蛋白酶活性依赖于钙，这一发现表明，参与控制细胞钙平衡的基因也可能失调。

通过药理或遗传方法抑制酶，研究人员能够在细胞模型中减少TBP的沉积和缺陷蛋白的产生。Jonasz Weber指出:“calpain参与SCA17的发病机制的证明为进一步的研究铺平了道路。”后续研究应确定这一分子过程的相关性，并确定是否以及如何可以操纵它。因此，治疗这种疾病的方法也可能出现。研究人员总结说:“这适用于SCA17以及类似的神经退行性疾病，在这些疾病中，已经证明calpain在发病机制中发挥了关键作用。”

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