Science Advances:一种生物标记物可能是治疗致命脑癌的药物靶点

【字体: 时间:2022年06月24日 来源:Science Advances

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  乔治敦隆巴迪综合癌症中心(Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center)的研究人员已经确定了可作为治疗脑肿瘤胶质母细胞瘤新药物靶点的生物标志物,这为一种高度致命的癌症带来了希望。这项新发现提供了早期证据,表明一旦病人的肿瘤对替莫唑胺产生耐药性,使用新的药物靶向特定的癌细胞改变可能会有好处。

  

乔治敦隆巴迪综合癌症中心的研究人员已经确定了可作为治疗脑肿瘤胶质母细胞瘤新药物靶点的生物标志物,这为治疗这种高致命性癌症带来了希望。

目前,最常用于治疗胶质母细胞瘤的药物替莫唑胺(temozolomide)具有独特的穿透血脑屏障攻击肿瘤的能力,但耐药性迅速发展,许多患者在确诊后无法存活超过一年。这项新发现提供了早期证据,表明一旦病人的肿瘤对替莫唑胺产生耐药性,使用新的药物靶向特定的癌细胞改变可能会有好处。

这一发现于2022年6月22日发表在《科学进展》杂志上。(DOI: 10.1126 / sciadv.abn3471)

“作为一个领域,我们一直在努力应对替莫唑胺的短期有效性,因为许多在其他癌症中成功使用的药物在随后的胶质母细胞瘤临床试验中都令人失望。解决这个问题的一个方法是充分了解我们如何针对帮助耐药恶性胶质瘤存活的特征,”Rebecca B. Riggins博士说,她是Georgetown Lombardi的副教授和教育与培训副主任,也是该研究的共同通讯作者。“我们专注于替莫唑胺如何损害DNA的细节,以帮助放射治疗更好地工作。我们的团队发现,对替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤依赖于一种名为CLK2的蛋白质,抑制CLK2的活性可能会导致广泛的混乱,导致癌细胞死亡。”

研究人员确定的目标是改变DNA和RNA的一个关键结构成分,特别是鸟嘌呤,组成DNA的四个碱基之一。对鸟嘌呤的修饰最终会对CLK2产生影响,CLK2与肿瘤的侵袭性有关。除了识别易受攻击的修饰外,研究人员还能够识别帮助稳定RNA的药物,并可能减缓或停止对替莫唑胺产生的耐药性。

只有大约5%被诊断为胶质母细胞瘤的患者在诊断后能存活5年,平均生存时间略高于1年;自20世纪70年代中期以来,存活率没有太大变化。自2005年以来,替莫唑胺(Temodar)一直是手术和放疗联合治疗的标准。

替莫唑胺对鸟嘌呤的靶向作用也会影响调控关键致癌基因的结构。如果这些致癌基因被称为致癌基因,能够保持关闭状态,这种药物可能会有更长的活跃期。其中一些知识来自于对一种神经生成性疾病——肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的研究,这种疾病通常被称为卢伽雷氏病。研究人员推测,渐冻症有一些与胶质母细胞瘤相似的特征,因此它们也可能为治疗胶质母细胞瘤提供新的策略。

西北大学Feinberg医学院和Robert H. Lurie综合癌症中心的F99/K00研究员、通讯作者Deanna M. Tiek博士说:“神经退行性疾病的一些潜在机制似乎与胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性有关。”这项研究开始时,Tiek还是里金斯实验室的博士生。“这项工作表明,灵感和洞察力可能来自我们可能没有考虑到的地方,这是非常重要的冒险,做实验,看看你是否正确。”

研究人员现在正在小动物模型上进行研究,他们将测试新型CLK2抑制剂是否能有效进入大脑,并缩小耐替莫唑胺的胶质母细胞瘤。“我们也在研究其他攻击鸟嘌呤的抗癌药物,例如常用在三阴性乳腺癌和结直肠癌,是否以类似的方式改变RNA结构,这可能使CLK2抑制在这些癌症的复发,耐药形式更有效,”Riggins总结道。

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