Cell解密APOE4基因,这是阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素

【字体: 时间:2022年06月27日 来源:Cell

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  波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员发现了该基因的两个重要的新方面:1)APOE4遗传的人类遗传背景是APOE4患者所特有的,2)APOE4导致的机制缺陷是人类细胞所特有的。

  

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,是痴呆症最常见的病因,在美国影响超过580万人。科学家发现了一些增加患阿尔茨海默病风险的基因变异;对于65岁以上的人来说,最著名的是APOE ε4等位基因。虽然APOE4和AD风险增加之间的联系已经被证实,但人类脑细胞类型中潜在风险的机制目前还不清楚。

波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员发现了该基因的两个重要的新方面:

1)APOE4遗传的人类遗传背景是APOE4患者所特有的
2)APOE4导致的机制缺陷是人类细胞所特有的。

“我们的研究通过比较人类和小鼠模型,证明了APOE4基因的作用,以及人类哪些脑细胞受影响最大。这些是重要的发现,因为如果我们了解这种风险基因是如何以及在哪里破坏我们的大脑,我们就可以找到治疗方法,”通信作者Julia TCW博士说,她是BUSM的药理学和实验治疗学助理教授。

为了研究APOE4对脑细胞类型的影响,研究人员使用了三个模型:人类诱导多能干细胞(hiPSCs)、死后人脑和实验模型。他们采用人群hiPSC模型,比较AD患者和正常人的APOE4(突变)和APOE3(无突变)。在第二个模型中,他们将AD大脑与不同APOE基因型的对照组大脑进行了比较。对于第三个模型,他们使用了携带人类APOE基因的实验模型。他们通过基因筛选和RNA测序来确定APOE4导致的人类细胞类型特异性缺陷。

“我们的研究支持APOE区域周围的遗传背景可以修改APOE4的风险影响。因此,除了寻找降低APOE4风险的药物外,调节靶点来模拟携带保护性基因或遗传背景的大脑,可以是降低AD发病风险的另一种策略,”TCW补充说。

虽然这项研究是关于APOE4基因使用阿尔茨海默病患者样本,但也知道APOE4是帕金森病(PD)的风险。TCW认为,这项研究对任何与APOE相关的疾病,如AD和PD的风险,或任何发现与APOE4类似的疾病表型,如罕见的遗传疾病都有意义。

这些发现发表在《细胞》杂志网络版上。

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Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia


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