AKT构成替代外显子连接复合体，调节无意义介导的mRNA衰减

《Molecular Cell》上的一项新研究显示了akt和NMD(无意义介导的mRNA衰变)这两种主要通路在脆性X综合征中是如何相互作用的。研究人员还发现，Afuresertib(一种目前正在对几种癌症进行1期和2期临床试验的药物)在模拟疾病的神经干细胞中抑制了这两种途径，使细胞的行为更像典型的非疾病细胞。

　　

   

   

图片:Lynne Maquat博士(站立)和Hana Cho博士，他们是脆性X综合征背后的分子机制新研究的作者。

图片来源:罗切斯特大学医学中心

像许多神经系统疾病一样，我们对脆性X线综合症还有很多不了解的地方。但是，在研究该疾病数年之后，Lynne Maquat的实验室知道了两件重要的事情:在细胞生长和生存中起关键作用的AKT酶，以及被称为NMD(无意义介导的mRNA衰变)的质量控制途径，两者都在脆性X细胞中超速运行。

在《分子细胞》杂志上发表的一项新研究中，研究团队揭示了这两个主要角色是如何相互作用的，强调了一种复杂的分子舞蹈，这可能会为脆弱X综合征的未来治疗提供信息。

两条路可走

AKT是细胞信号转导中枢，帮助细胞就细胞生长、增殖和蛋白质生成等重要过程进行沟通。当细胞受到压力时，例如癌症、糖尿病、心脏病和神经系统疾病，包括脆弱的X - AKT可以发送太多(或太少)的信号或信息，作为细胞生存机制的一部分。

NMD就像一个分子指南，帮助我们的细胞做出明智的决定，(在大多数情况下)改善细胞功能，有助于良好的健康。例如，NMD通过标记和破坏信使rna(信使rna)来支持基因表达，这些信使rna携带有可能导致疾病的错误基因指令。它还帮助我们的细胞适应生长和环境的变化，并更快地对某些刺激做出反应。

共同主要研究作者Hana Cho博士和Elizabeth Abshire博士发现了AKT和NMD在脆性X细胞中的相互作用:

• 研究小组从缺乏正常大脑发育所需的FMRP蛋白的神经干细胞开始。脆性X染色体综合征发生在个体不能制造这种蛋白质的时候。

• 他们表明，当AKT超速驱动时(就像在脆性X中一样)，它会打开一个NMD发生所必需的分子。

• 因此，当AKT高时，NMD被过度激活。

药物双重治疗

为了进一步研究这些发现，该团队使用一种名为Afuresertib的药物治疗了模仿脆性X综合征的神经干细胞，这种药物可以抑制AKT，目前正在进行针对几种癌症的1期和2期临床试验。他们发现阻断脆性X细胞中的AKT不仅会降低其活性，还会降低NMD。当AKT被抑制时，这些细胞表现得更像典型的非疾病细胞。

Maquat实验室的博士后Abshire说:“将导致脆性X染色体综合征的两种主要途径正常化是一项令人兴奋的发展，使用一种已经通过早期临床试验并已证明对患者安全的药物使我们领先一步，而不是从头开始使用一种全新的分子。”“关于AKT和NMD如何相互作用，我们还有很多不知道的地方，因为它们都是影响和调节细胞多种活动的大量途径，但这项工作提供了很好的方向。”

下一步的研究包括服用像Afuresertib这样的药物，并在脆性X细胞模型中测试它们，确定团队在细胞中发现的东西(AKT下降和NMD下降)是否也发生在生物体中。

深入研究疾病机制

AKT是由胰岛素刺激或刺激起作用的。这项研究首次表明，细胞外信号(发生在细胞外的事情，如胰岛素的增加)会改变一种被称为外显子连接复合物(EJC)的标记的身份。由罗奇斯特大学RNA生物学中心的创始主任Lynne E. Maquat博士发现，当特定条件满足时，EJC促进NMD。Cho和Abshire表明，AKT出人意料地是构成EJC蛋白复合物的一员，而EJC蛋白对正常基因表达很重要。

“通过揭示akt信号改变NMD和基因表达的新机制，我们对疾病机制有了更完整的了解。我们对这一重要的信号通路了解得越多，我们就越能想到抑制其过度活跃的目标，”通讯作者、罗切斯特大学医学和牙科学院生物化学和生物物理学J. Lowell Orbison讲座教授Maquat说。“当我们考虑药物时，这为我们理解脆弱X染色体和癌症等疾病的失调通路提供了另一个方面。”

在这项研究中，研究小组还详细介绍了他们开发的一种新工具，用于筛选抑制NMD的潜在药物，NMD在脆性X和一些癌症中高度激活。

文章标题

AKT constitutes a signal-promoted alternative exon-junction complex that regulates nonsense-mediated mRNA decay