细菌变形行为为尿路感染新疗法提供线索

尿路感染既很常见，也有潜在的危险，其中约80%由泌尿致病性大肠杆菌（UPEC）引起，该菌对抗生素的耐药性日益增强。大肠杆菌相关的耐药性死亡是全球细菌死亡的主要原因。研究细菌在感染周期中的行为是未来实现新治疗或预防的重要一步。

　　

约80%的尿路感染是由尿路致病性大肠杆菌(UPEC)引起的，头孢菌素类等抗菌素是常见有效的治疗方案，但随着它对抗生素的耐药性越来越强，潜在的风险也在升高。由于抗菌素耐药性导致的大肠杆菌相关死亡是全世界细菌死亡的主要原因。

为了帮助发现新的治疗方案，悉尼科技大学(UTS)的研究人员使用最先进的显微镜来查明这些细菌是如何传播和繁殖的。悉尼科技大学的Bill Söderström博士和澳大利亚微生物与感染研究所的Lain Dugin副教授说，他们的最新研究检查了尿路致病性大肠杆菌的变形行为，发现在尿路感染周期中，原本短棒状的致病细菌会变形，形成数百倍于正常长度的意大利面状细丝，然后又会恢复为短棒状从而进入下一个感染周期。这项发表在《自然通讯》杂志上的研究，利用人类膀胱细胞感染模型来观察这些致病细菌如何生成细丝状、如何逆转回棒状的过程。

关于尿路感染的事实

●大约50% - 60%的女性会在一生中患UTI

●四分之一患有尿路感染的女性会在12个月内再次发生尿路感染

●近三分之一的女性会在24岁之前患上UTI，需要使用抗生素治疗

●由于细菌对抗生素的耐药性增加，通常需要一个以上的抗生素疗程

●在医院获得的尿路感染(如导尿管感染)每年增加38万个病床日

●复杂性尿路感染的死亡率高达三分之一

背景

UPEC 感染周期是由人类泌尿道中的上皮细胞内吞的细菌开始的。一旦进入宿主细胞，细菌就会增殖并发生形态变化，以采用球菌状形状，同时形成生物膜状细胞内细菌群落 (IBC) 。这些 IBC 暴露于各种细胞间信号，并发展成主导宿主细胞的大型群落。最终，菌落破坏宿主细胞并分散到周围环境中。在扩散过程中，一部分细菌可能会停止分裂并长成长丝，大约有数百微米长。感染相关的丝状化 (IRF) 可能是一种促进细菌扩散的应激反应。细丝随后可以分裂回杆菌状并重新启动感染周期。 研究人员使用术语感染相关丝状体 (IRF) 来表示这种独特类型的细菌反应。

结论

作者研究了两种不同的细胞分裂蛋白 FtsZ 和 DamX 在 UTI89 细丝中的作用。FtsZ 一直被认为是大多数细菌中相关机械分裂和组装的主要发起者；DamX 是 SPOR 域蛋白质家族的成员，其作用不太明确，但已知在营养生长期间以 FtsZ 依赖性方式定位于中间细胞。在头孢氨苄诱导的细丝中，FtsZ 环主要以恒定的间隔形成。研究人员用荧光标记的 FtsZ 观察其在 UTI 细丝中的表现。与头孢氨苄所观察到的相反，UTI 细丝中的 Z 环的形成和空间间隔都是高度不规则的。Z 环在 IRF 中不稳定，并且在分裂前显示出动态重新定位。这表明 FtsZ 环不稳定性是导致丝状化的分裂停滞机制的一部分，并且 IRF 中分裂的最终重新启动是由另一种蛋白质调节的，该蛋白质在从细丝伸长到分裂的转换过程中控制 FtsZ 的行为。一旦 FtsZ 环开始收缩，它就会一直停留在分裂部位，直到它解体的后期。

DamX（之前与营养生长过程中的 sPG 重塑有关）在感染扩散阶段发生丝状化时被上调，并且对于 UPEC 丝状化也是必不可少的。 与对 FtsZ 观察到的情况相反，一旦形成 DamX 环，它就会保持形成，分裂事件总是随之而来，并且 DamX 环在分裂完成之前是稳定的。在丝状化过程中，DamX 在阻断分裂中发挥作用，然后，DamX 切换功能以进行逆转，以在结构上类似于正常细胞分裂的方式协助细胞分裂。DamX 在 UTI89 的营养分裂中也具有明显更重要的作用。DamX 还与其他病原体（例如副溶血性弧菌）的形态变化和毒力有关，表明该蛋白质在物种间具有更广泛的整体功能。  IRF 反应和感染模型可能成为研究病原菌形态、分裂和存活的越来越重要的工具。

作者说:“虽然我们不完全理解它们为什么要采取这种极端的生活方式进行改造，但我们知道它们必须恢复到原来的大小，然后才能再次感染新的膀胱细胞。”“我们使用先进的显微镜技术来跟踪两个关键的细胞分裂蛋白及其在逆转过程中的定位动态。我们发现，细菌细胞分裂的正常调控规则并不完全适用于细丝，”“通过提供有关感染过程中如何调控丝化逆转的初步线索，我们可能为确定对抗尿路感染的新方法奠定基础。”

Dugin教授说，细菌形成的长丝似乎通过一种之前未知的被称为感染相关长丝(IRF)的机制打破了受感染的人类细胞。“这些细菌从它们入侵的膀胱细胞中毁灭性地爆发，可能导致尿路感染期间的广泛损伤和疼痛。”“我们的目标是确定细菌为什么以及如何做到这一了不起的壮举，希望能够实现替代治疗或预防。”