Nature子刊解答几十年癌变谜题:4种对信号通路至关重要的氨基酸

【字体: 时间:2022年07月07日 来源:Nature

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  美国能源部橡树岭国家实验室(Oak Ridge National Laboratory)的研究人员明确指出,在植物微生物生物学中重要的某一特定蛋白质领域的功能与人类癌症的诱因有关,这一知识已经让科学家们困惑了几十年。

  
   

PAN protein domain    

图片:ORNL的科学家们在PAN蛋白域中发现了4种对信号通路至关重要的氨基酸。这四种基因中的任何一种发生突变,都会破坏癌细胞在人体中繁殖和扩散的信号。    


美国能源部橡树岭国家实验室(Oak Ridge National Laboratory)的研究人员明确指出,在植物微生物生物学中重要的某一特定蛋白质领域的功能与人类癌症的诱因有关,这一知识已经让科学家们困惑了几十年。

团队的研究结果为选择性药物疗法的发展开辟了一条新途径,以对抗各种癌症,如那些开始于乳腺癌和胃癌。

ORNL的科学家们开始用实验证明他们最初通过计算研究推断的结果:纤溶酶原-苹果-线虫(PAN)结构域与驱动人类肿瘤生长的细胞增殖和生物能源作物中植物-微生物相互作用期间的防御信号有关。研究人员在探索杨树和柳树等作物的基因组时首次发现了这种关联。

在最新的研究中,ORNL团队确定了HGF蛋白中四个被称为半胱氨酸残基的核心氨基酸,它们对PAN结构域的功能至关重要,并研究了它们在人类癌症细胞系中的行为。他们发现,突变任何一种氨基酸都会关闭HGF-c-MET信号通路,这种信号通路在癌细胞中异常升高,导致癌细胞迅速繁殖和扩散。

由于半胱氨酸残基已知有许多功能,科学家们还随机测试了蛋白质中的其他半胱氨酸,发现它们没有一个对关闭HGF-c-MET信号通路有相同的影响。研究小组在研究中指出,四个关键半胱氨酸的突变对蛋白质的整体结构没有影响,只是抑制了癌症信号通路。

ORNL的遗传学家Wellington Muchero说,干扰正确的信号是开发新的癌症疗法的最大挑战之一。

他说:“要改造分子来干扰整个蛋白质是非常困难的。”“知道该蛋白质中的特定氨基酸是一个巨大的进步。你不需要搜索整个蛋白质;寻找这四个特定的残基。”

这些核心残留物的识别证明了该团队在ORNL建立的预测能力,利用实验室在植物生物学和生物化学、遗传学和计算生物学方面的专业知识,以及其超级计算资源和CRISPR/CAS-9基因编辑工具。

这一发现可能有助于治疗其他疾病,包括破坏蚊子的感染途径,降低它们携带疟疾寄生虫的能力,以及通过针对传播HLB病毒的亚洲柑橘木虱来对抗杀死佛罗里达州和加利福尼亚州柑橘树的HLB病毒。

ORNL的科学家们正在利用他们对PAN领域的知识,提高生物质能作物(如杨树和柳树)对病原体和害虫的抵抗力,这些作物可以被分解并转化为可持续的航空燃料。他们正在探索鼓励植物和微生物之间有益互动的遗传过程,从而在这些作物中建立抗逆性。

这项研究表明,植物、人类和其他生物的DNA结构非常相似,这使植物成为一个重要的发现平台。“我们可以用植物做一些在研究过程中无法用人类或动物做的事情,”他补充说。

“我可以以同样的效率研究植物癌症和人类癌症。专业知识是一样的,我们已经在ORNL建立了一个全球化的实验平台,这表明无论你使用什么系统,植物或动物,如果你的假设是正确的,那么科学在所有它们中都是可重复的,无论你使用什么细胞系。”

“归根结底,我们有着相同的生物学基础。”

文章标题

Core cysteine residues in the Plasminogen-Apple-Nematode (PAN) domain are critical for HGF/c-MET signaling


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