Cell 子刊：利用肝癌的超强代谢，用“抗衰”药物对抗它们

根据一项新的研究，肝癌的快速增长导致其能量生产和细胞构建过程中的脆弱性，这些脆弱性可以通过新的联合治疗策略得到有效利用。

　　

在8月2日发表在《Cell Metabolism》杂志上的研究中，研究人员发现原发性肝癌的主要类型——肝细胞癌(HCC)通过某种方式改变其代谢，使其容易受到关键分子精氨酸供应中断的影响。他们发现，这种精氨酸的脆弱性存在于所有的HCC癌症中，而不考虑导致这些癌症的特定基因突变。研究人员在临床前试验中表明，如果使HCC肿瘤缺乏精氨酸，同时阻断由此产生的促生存反应，就会使HCC肿瘤处于无生长、“衰老”的状态——在这种状态下，一种针对衰老细胞的新型药物就可以杀死它们。

“基本上，我们确定了大多数肝癌的代谢特性，这为有效治疗这些癌症提供了可能性，使用已经批准或正在开发的药物，”研究的资深作者Celeste Simon博士说。

肝癌是成年人最常见的肝癌。根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据，在原发性肝肿瘤中，这种肿瘤约占80%。原发性肝肿瘤起源于肝脏，而不是从其他器官扩散到那里。每年约有29,000名美国人发生肝细胞癌，全球有近100万人被检测出肝细胞癌，被认为是由肝炎病毒、酒精中毒和肥胖引起的慢性肝脏炎症引起的。这种疾病很少被治愈，因为它往往只有在病情发展到无法通过手术切除的时候才被诊断出来。此外，可以治愈良性疾病的肝移植通常不能用于晚期HCC患者。肝癌的药物治疗是有限的，几乎没有治愈的结果。因此，迫切需要新的治疗策略。

Simon和她的团队所采取的方法——靶向肿瘤代谢——是癌症研究人员近年来越来越多地探索的方法。癌细胞通常会找到方法来调整它们的能量生产和分子构建过程，以适应它们的快速生长。这些修饰为癌细胞创造了弱点，可能在所有或几乎所有特定癌症类型的病例中发现。目前面临的挑战是确定不同癌症的这些易感性，并制定可行的策略，以避免代谢冗余和可塑性。

在这项新研究中，Simon的团队首先从现有的癌细胞基因活性数据库，以及对患者肿瘤样本和癌细胞系的测试中得出结论，几乎所有的HCC都是通过抑制一种叫做尿素循环的生化过程来提高新陈代谢的。尿素循环通常会产生一种叫做精氨酸的氨基酸，它是蛋白质的基本组成部分，还有许多其他重要功能。研究人员发现，肝细胞癌细胞通过从周围环境输入精氨酸，主要通过一种名为SLC7A1的转运蛋白，来弥补其内部尿素循环精氨酸生产的损失。

研究人员试图阻断肝细胞癌细胞中的SLC7A1活性，使其缺乏精氨酸。然而，这并没有杀死HCC细胞。相反，精氨酸缺乏会引发应激反应，使细胞进入休眠、慢生长模式——如果再次获得精氨酸，细胞就可以恢复。研究人员随后尝试阻断应激反应，发现HCC细胞现在被迫进入一种更深刻、更难以逆转的无生长状态，即衰老。

许多细胞在正常衰老过程中都会进入衰老状态。制药公司正在开发所谓的杀死这些细胞的抗衰老senolytic药物，因为已经发现去除衰老细胞对衰老的动物模型有恢复活力的作用。Simon的团队使用了其中一种实验性溶醇化合物ABT-263，发现它能杀死衰老的HCC细胞，并在HCC动物模型中引起很强的肿瘤消退。

因此，这些发现指出了三部分联合治疗的可能性——饥饿HCC肿瘤的精氨酸，阻止随之而来的应激反应并诱导衰老，最后，杀死由此产生的衰老HCC细胞并停止肿瘤生长。西蒙说，这三种效果都有可能通过已经在使用或正在研究其他应用的药物实现。Simon说:“可以想象的是，如果实施得当，这种类型的联合治疗也会使许多患者对免疫疗法等其他疗法更有反应。”

Rindert Missiaen, Nicole M. Anderson, Laura C. Kim, Bailey Nance, Michelle Burrows, Nicolas Skuli, Madeleine Carens, Romain Riscal, An Steensels, Fuming Li, M. Celeste Simon. GCN2 inhibition sensitizes arginine-deprived hepatocellular carcinoma cells to senolytic treatment. Cell Metabolism