“RNA钓鱼”技术揭示恶性肿瘤转移新驱动因素

研究人员已经确定了几种参与黑色素瘤进展的蛋白质。其中一种蛋白质PDIA6被发现对驱动恶性肿瘤特别重要。小鼠实验表明，PDIA6水平降低的黑色素瘤细胞向肺转移的能力受损。这些发现可能会导致新的治疗策略，防止黑色素瘤从身体的一个部位扩散到另一个部位。

研究人员发现PDIA6通过与肿瘤细胞内的RNA分子结合，促进了黑色素瘤恶性肿瘤的发生。在“La Caixa”基金会的支持下，这项发表在《Nucleic Acids Research》杂志上的研究的作者确定了PDIA6表面上与RNA分子结合的区域。通过进一步的研究，这些信息可以帮助设计新的治疗化合物，防止黑色素瘤从身体的一个部位扩散到另一个部位。

此前，PDIA6与淋巴瘤、乳腺癌和肺癌的进展有关。如果进一步的研究发现PDIA6也与这些其他癌症类型的RNA结合，它可能会导致针对不同肿瘤的相同作用机制的治疗策略。这一发现之所以成为可能，要归功于一种专门用于识别RNA结合蛋白的“RNA钓鱼”技术。这是一类执行多种生物功能的蛋白质，在癌症中，通过帮助细胞适应变化的环境和快速应对外部威胁，赋予细胞弹性，促进恶性肿瘤和治疗的耐药性。这项技术，也被称为RNA相互作用组捕获，涉及到在一个细胞中捞出所有的信使RNA。然后，研究人员观察哪些蛋白质附着在细胞上，从而了解细胞内发生的RNA结合活动的水平和多样性。

“RNA结合蛋白具有很大的治疗意义。这项研究中的技术可以帮助我们测量它们的活动，这是传统方法无法在如此大规模的全球范围内实现的。当用于比较肿瘤细胞和非肿瘤细胞时，这种方法帮助我们确定哪些蛋白质可能在癌症进展中发挥重要作用，并进行进一步的实验告诉我们它们是如何工作的。我们利用这个蓝图发现了黑素瘤的新弱点，我们希望这可以重复来发现其他类型癌症的新治疗靶点，”Fátima Gebauer博士解释说，他是CRG的研究员和该研究的资深作者。

在这项技术鉴定出的数百种RNA结合蛋白中，研究人员选择了24种使用不同的标准进行进一步分析，例如，因为它们的RNA结合活性尚未被描述，或者它们以前与癌症进展没有联系。研究人员挑选出PDIA6来进一步表征其功能，包括在小鼠模型中进行移植实验。未来的研究可能会深入研究发现的其他23种蛋白质的作用。

“我们只是触及了RNA结合蛋白作为治疗靶点的潜力的表面。Gebauer博士总结道:“通过功能性方法确定RNA结合活性，然后详细了解它们的能力，将为设计抑制剂铺平道路，这可能大大改善癌症的个性化治疗。”

Neus Mestre-Farràs, Santiago Guerrero, Nadine Bley, Ezequiel Rivero, Olga Coll, Eva Borràs, Eduard Sabidó, Alberto Indacochea, Carlos Casillas-Serra, Aino I Järvelin, Baldomero Oliva, Alfredo Castello, Stefan Hüttelmaier, Fátima Gebauer. Melanoma RBPome identification reveals PDIA6 as an unconventional RNA-binding protein involved in metastasis. Nucleic Acids Research, 2022