Immunity线粒体DNA与动脉粥样硬化风险增加之间存在惊人的联系

【字体: 时间:2022年08月05日 来源:Immunity

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  线粒体被称为细胞的动力源,但越来越多的证据表明,它们也在炎症中发挥作用。来自索尔克研究所和加州大学圣地亚哥分校的科学家发表了一项新发现,他们检查了人类血细胞,发现线粒体、炎症和DNMT3A和TET2基因之间存在惊人的联系,这两种基因通常有助于调节血细胞生长,但一旦发生突变,就会增加动脉粥样硬化的风险。

  
   

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线粒体被称为细胞的动力源,但越来越多的证据表明,它们也在炎症中发挥作用。来自索尔克研究所和加州大学圣地亚哥分校的科学家们在Immunity发文,他们检查了人类血细胞,发现了线粒体、炎症和DNMT3A和TET2基因之间惊人的联系,这两种基因通常有助于调节血细胞生长,但当发生突变时,与动脉粥样硬化风险增加有关。

 

“我们发现DNMT3A和TET2基因,除了它们改变化学标签以调节DNA的正常工作外,直接激活了一种参与线粒体炎症通路的基因表达,这暗示了动脉粥样硬化治疗的一个新的分子靶点,”共同资深作者、索尔克教授、圣地亚哥衰老基础生物学Nathan Shock杰出中心主任Gerald Shadel说。

这项研究开始于加州大学圣地亚哥分校的研究人员在研究DNMT3A和TET2突变在克隆造血中的作用时注意到一种特定的炎症反应,即突变的未成熟血细胞产生一群具有相同突变的成熟血细胞。他们报道,异常的炎症信号也与血细胞中DNMT3A和TET2的缺乏有关,而DNMT3A和TET2在炎症反应中发挥重要作用,促进动脉粥样硬化的进展。但DNMT3A和TET2基因如何参与炎症,以及可能的动脉粥样硬化,尚不清楚。

“问题是,我们无法弄清楚DNMT3A和TET2是如何参与其中的,因为它们编码的蛋白质在DNA调控方面似乎做了相反的事情,”加州大学圣地亚哥分校医学院的资深合著者克里斯托弗·格拉斯(Christopher Glass)说。“它们的对抗活动让我们相信,可能有其他机制在起作用。这促使我们采取了一种不同的方法,并联系了Shadel,他在多年前研究线粒体DNA应激反应时发现了相同的炎症通路。”来自Glass和Shadel实验室的科学家们为了更好地理解为什么DNMT3A和TET2突变会导致类似于线粒体DNA应激期间观察到的炎症反应。研究团队应用基因工程工具和细胞成像技术来检查细胞正常、DNMT3A或TET2表达功能突变缺失以及动脉粥样硬化患者的细胞。

线粒体内驻留着细胞DNA的一个独特子集,必须正确地组织和浓缩才能维持正常功能。Shadel的团队之前通过去除TFAM来研究线粒体DNA压力的影响,TFAM是一种帮助确保线粒体DNA被正确包装的基因。他们发现,当TFAM水平降低时,线粒体DNA被从线粒体排出到细胞内部。这就会触发同样的分子警报,告诉细胞有细菌或病毒入侵,并触发促进炎症的防御性分子途径。他们发现,通过实验降低正常血细胞中DNMT3A或TET2的表达,与功能突变丧失的血细胞和动脉粥样硬化患者的血细胞有相似的结果——炎症反应增加。值得注意的是,血细胞中DNMT3A和TET2的低水平表达导致TFAM表达降低,这反过来导致线粒体DNA包装异常,由于释放线粒体DNA而引发炎症。

“我们发现DNMT3A和TET2突变阻止了它们结合和激活TFAM基因的能力,”第一作者Isidoro Cobo说,他是加州大学圣地亚哥分校玻璃实验室的博士后研究员。“缺失或减少这种结合活性会导致线粒体DNA释放和线粒体炎症反应过度,我们认为这可能会加剧动脉粥样硬化中的斑块堆积。”

Shadel是生物医学科学Audrey Geisel主席,她说:“非常令人兴奋的是,我们在TFAM耗尽导致线粒体DNA压力和炎症方面的发现现在与动脉粥样硬化等疾病直接相关。自从我们揭示了这一途径以来,人们对线粒体参与炎症的兴趣激增,许多报告将线粒体DNA释放与其他临床情况联系起来。”

针对许多其他疾病的炎症信号通路的治疗方法已经存在。Glass和Shadel认为,阻断TET2A和DNMT3A突变患者中加剧动脉粥样硬化的通路可能会成为新的治疗方法的基础。接下来,科学家们将继续研究这一途径,并探究线粒体DNA是如何参与其他人类疾病和衰老的。


杂志

DNMT3A and TET2 restrain mitochondrial DNA-mediated interferon signaling in macrophages


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