新型吸入治疗剂阻断病毒在肺部的复制

加州大学伯克利分校的科学家们创造了一种新的COVID-19治疗方法，未来可能会让治疗SARS-CoV-2感染像使用过敏鼻喷雾剂一样容易。这种实验性治疗方法对所有SARS-CoV-2“令人担忧的变种”都有效，而且可以很容易地进行修改，以针对其他RNA病毒。

　　

加州大学伯克利分校的科学家们发明了一种新的COVID-19治疗方法，未来可能会使治疗SARS-CoV-2感染像使用过敏鼻喷雾剂一样容易。这种疗法使用合成DNA的短片段来粘合基因机制，使SARS-CoV-2在体内复制。

在《自然通讯》(Nature Communications)杂志在线发表的一项新研究中，该团队表明，这些被称为反义寡核苷酸(ASOs)的短片段在阻止病毒在人类细胞中复制方面非常有效。在鼻腔中使用时，这些ASOs还能有效预防和治疗小鼠和仓鼠的COVID-19感染。

加州大学伯克利分校营养科学与毒理学(NST)代谢生物学教授Anders Näär说:“疫苗正在产生巨大的影响，但疫苗不是通用的，仍然需要其他方法。到处都可以买到廉价的鼻喷雾剂，它可以防止人们感染或预防严重的疾病，这是非常有用的。”

由于ASO治疗针对的是不同变体中高度保守的病毒基因组的一部分，它对人类细胞和动物模型中的所有SARS-CoV-2“令人担忧的变体”有效。它的化学性质稳定，大规模生产的成本相对较低，这使它成为世界上没有电或冰箱的地区治疗COVID-19感染的理想药物。如果这种疗法被证明对人类是安全有效的，那么ASOs技术很容易被修改，用于针对其他RNA病毒。该研究小组已经在寻找一种方法，利用这种方法来破坏同样具有大流行潜力的流感病毒。

该研究的第一作者、加州大学伯克利分校NST博士后学者Chi Zhu说:“如果我们能设计针对整个病毒家族的ASOs，那么当新的大流行出现时，只要我们知道病毒属于哪个家族，我们就可以使用鼻腔输送的ASOs来抑制大流行的早期阶段。这就是这种新疗法的美妙之处。”和DNA一样，RNA携带的遗传信息是以碱基序列编码的，但与DNA不同的是，RNA通常以单链形式出现，没有第二个互补链来形成双螺旋。然而，RNA仍然容易与互补的碱基对序列结合。Anders Näär是一种短链的实验室制造的类DNA分子，被设计成附着在病毒和细胞中特定的RNA序列上。

十多年来，Näär和他的团队一直在研究这些分子可能如何被用于修改人体内信使RNA和microRNA的活性，可能逆转肥胖、2型糖尿病、脂肪肝和杜氏肌肉萎缩症等疾病。当COVID-19大流行袭来时，他的团队迅速动员起来，研究ASOs是否也可以用来干扰SARS-CoV-2。“SARS-CoV-2基因组是单链RNA，类似于信使RNA或microRNA，”Näär说。“我们认为，也许我们可以使用这些ASOs粘在病毒RNA上，阻止它工作。”

在加州大学伯克利分校副教授Sarah Stanley的实验室和创新基因组研究所的科学家们的合作下，该团队开始将SARS-CoV-2病毒与数百种不同的ASOs进行对抗。每个ASOs的设计目的都是破坏病毒RNA的不同区域，包括编码臭名昭著的“刺突”蛋白的区域，该蛋白帮助SARS-CoV-2病毒劫持宿主细胞。在所有这些目标中，他们确定了一个远远超过最能有效破坏病毒的目标。该目标是病毒RNA的非编码序列，形成一个发夹环结构，似乎在帮助SARS-CoV-2复制中发挥关键作用。

结果表明，如果你将ASO与这个发夹结合，它会溶解发夹，RNA会形成一条直线，而不是一个气泡结构。这阻止了病毒的有效翻译和复制，我们发现它在阻止人类细胞中的病毒复制方面非常有效。”

当他们将ASOs注入被感染的仓鼠和小鼠的鼻子时，研究团队发现，它们在预防和治疗COVID-19感染方面也非常有效。重要的是，这些实验还表明，ASOs似乎没有刺激任何显著的免疫反应，这表明ASOs不太可能对人类产生毒副作用。

由于发夹环结构在所有已知的SARS-CoV-2变体中都存在，ASOs应该对所有变体都有效。为了证明这一点，研究小组对所有主要的变种重复了他们的实验，包括Delta和高传染性的Omicron。

“[SARS-CoV-2]进入人体，并劫持我们自己的机器，成为一台复印机，生产大量的病毒副本，以获得更多的感染和传播，我们能够在病毒RNA中找到允许复印机运行的关键代码，包括Delta和Omicron在内的所有变体都共享相同的关键代码。”

据Näär报道，该团队已经在所有SARS家族病毒的遗传密码中发现了一个额外的ASO目标，包括导致2002年SARS爆发的SARS-CoV-1病毒。这两种ASOs的“鸡尾酒”可能会更有效地抑制病毒——而且几乎不可能让新的变种逃脱。

在ASOs治疗被批准用于人类临床试验之前，该团队还需要进行更多的实验。然而，Näär乐观地认为，这种疗法有朝一日可能被用于COVID-19和其他病毒性疾病的治疗范围。Näär说:“很明显，这种病毒不会消失。我们需要很多不同的途径来解决这个问题，像我们这样对变异不了解的治疗方法可能会发挥重要作用。”

An intranasal ASO therapeutic targeting SARS-CoV-2