首次发现细胞纤毛对运动的“动机”至关重要

一项新的研究发现，这些附属物，称为纤毛，在大脑神经元有关键作用在确保特定的多巴胺受体的信号正确接收。

　　

这项研究是在一种名为巴代特-比德尔（Bardet-Biedl）综合征的紊乱小鼠模型上进行的，并适用于调节多巴胺信号的五种蛋白质中的一种，称为多巴胺受体1。在大脑的某些区域，这个受体可以被认为是启动动机行为的“开关”——基本上任何与追求目标有关的行为。研究表明，如果受体卡在纤毛上，或者从来没有机会定位到这些细胞的“触角”，告诉身体移动的信息就会减少。

该研究的主要作者、俄亥俄州立大学医学院生物化学和药理学副教授Kirk Mykytyn说:“多巴胺受体1需要一些东西来进出神经元纤毛，这对正确的信号传递是必需的。这是第一次证明纤毛对多巴胺受体1信号传导很重要。”

这项研究发表在《Journal of Neuroscience》上。

Bardet-Biedl综合征(BBS)是一种被称为纤毛病的人类疾病，由一系列细胞类型上的纤毛功能障碍引起，以多器官系统缺陷、成人失明、肥胖和智力残疾为特征。

虽然该综合征涉及全身的纤毛功能障碍，但Mykytyn的实验室研究了BBS的神经成分，以确定大脑中原发性纤毛的作用。初级纤毛是单个的附属物，突出于每个神经元细胞体。虽然它们没有得到太多的关注，但一些纤毛的功能是众所周知的:嗅觉系统中的初级纤毛赋予人类嗅觉，而光感受器的外段，即经过修饰的初级纤毛，使我们能够看到东西。

他说:“这些附件几乎存在于人体的每一种细胞类型中，在大脑中无处不在。有趣的是，我们现在才开始了解它们的作用。”

Mykytyn先前发现，在Bardet-Biedl综合征小鼠模型中，BBS蛋白的缺失会阻碍特定类型受体在初级纤毛之间的运动。其意义可能是深远的:这些G蛋白偶联受体，作为一个群体，是哺乳动物细胞表面受体的最大家族，也是最常见的被药物靶向的蛋白质家族。他说:“我们想要调查破坏特定G蛋白偶联受体进出纤毛的交易可能会产生什么后果。”多巴胺受体1就是其中之一。

在这项工作中，研究人员设计了多巴胺受体1表达神经元缺乏BBS蛋白或纤毛发育所需机制的小鼠。正如预期的那样，缺失的BBS蛋白导致受体在这些神经元的纤毛上积聚，令人惊讶的是，小鼠变得肥胖。研究小组还发现，缺乏纤毛的小鼠——意味着受体没有机会对纤毛做任何它想做的事情——有相同的结果:有趣的是，这些小鼠并没有因为吃得过多而变得肥胖——相反，它们的肥胖与活动量的显著减少有关。久坐不动自然容易变胖。相比之下，对照组小鼠表现正常，体重没有增加。

Mykytyn说:“这种减少活动和肥胖的倾向与多巴胺受体1信号的减少是一致的。纹状体是大脑中神经元所在的区域，已知与动机行为和运动有关。

“我们知道有BBS的动物会变得肥胖，这似乎是由于暴饮暴食。但我们在这里发现的是，当我们只破坏表达多巴胺受体1的神经元中的BBS蛋白时，小鼠变得肥胖不是因为暴饮暴食，而是因为它们的动机行为显著减少，‘开始’的信号没有它应有的那么高，你会让这些小鼠不那么频繁地移动。”

该研究的共同主要作者、俄亥俄州立大学神经科学副教授Candice Askwith的电生理学实验室确定，这些神经元保持了它们的兴奋性——进一步证据表明，减弱的受体信号并没有明显损害神经元回路，从而导致小鼠的行为结果。

Askwith说:“纤毛是修改多巴胺依赖的神经元信号和动机行为的新目标的想法是非常令人兴奋的。”

除了为肥胖的Bardet-Biedl综合征提供了一个潜在的解释之外，研究结果表明，大脑中的初级纤毛在多巴胺能系统的适当信号传递中起着关键作用，这有助于调节运动控制、动机、奖励和认知功能。Mykytyn说，进一步探索纤毛和受体信号之间的联系可以促进纤毛病和一些神经疾病的药物开发。

Toneisha Stubbs, Andrew Koemeter-Cox, James I. Bingman, Fangli Zhao, Anuradha Kalyanasundaram, Leslie A. Rowland, Muthu Periasamy, Calvin S. Carter, Val C. Sheffield, Candice C. Askwith, Kirk Mykytyn. Disruption of dopamine receptor 1 localization to primary cilia impairs signaling in striatal neurons. The Journal of Neuroscience, 2022; JN-RM-0497-22