Nature Genetics:来源于皮肤的干细胞存在大量DNA损伤

【字体: 时间:2022年08月16日 来源:University of Cambridge

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  英国研究人员发现,紫外线辐射等因素造成的DNA损伤对来源于人类皮肤细胞的大部分干细胞系存在影响。他们认为,全基因组测序对于确认细胞系是否可用至关重要。

  

干细胞是一种特殊类型的细胞,可以被编程为体内几乎任何类型的细胞。它们目前被用于器官发育甚至胚胎早期阶段的研究。许多研究人员以干细胞作为研究对象来开发新的疗法。干细胞最初是从胚胎中提取的,但现在也可以诱导成人皮肤细胞或血液等组织生成干细胞。

然而,剑桥大学和维康基金桑格研究所的研究人员发现,从皮肤细胞和血液中生成的诱导多能干细胞存在一个问题。当他们详细分析了干细胞系的基因组后,他们发现近四分之三的干细胞都携带大量的DNA损伤,这可能会影响它们在科研和治疗中的应用。这项研究成果于上周发表在《Nature Genetics》杂志上。

共同第一作者、剑桥大学和桑格研究所的Foad Rouhani博士表示:“我们注意到,我们生成的一些iPS细胞看起来确实彼此不同,即使它们来自同一名患者,来自同一个实验。”值得注意的是,来源于皮肤的iPS细胞的突变水平比较高。一个可能的原因是,皮肤表面的细胞更容易暴露在阳光下,因此最终导致iPS细胞的基因组损伤程度更高。

研究人员利用全基因组测序技术对不同队列(包括桑格研究所的HipSci队列)的干细胞系开展DNA检测,发现多达72%的细胞系显示出严重的紫外线损伤迹象。

剑桥大学医学遗传学系的Serena Nik-Zainal教授说:“近四分之三的细胞系存在紫外线损伤。一些样本有大量突变,有时比我们在肿瘤中发现的还要多。我们对此感到非常惊讶,因为这些细胞系大多来自健康人的皮肤活检。”

他们决定将注意力转向非皮肤来源的细胞系,并重点研究血液来源的iPS细胞,因为血液样本更容易获得。他们发现,虽然这些血液来源的iPS细胞也携带突变,但它们的突变水平比皮肤来源的干细胞低,而且没有紫外线损伤。不过,大约四分之一的细胞携带BCOR基因中的突变,这是血癌中的一种重要基因。

为了研究这些BCOR突变是否有任何功能性影响,他们将iPS细胞分化使其转化为神经元,并在此过程中跟踪其进展。

Rouhani博士说:“我们发现,带有BCOR突变的iPS细胞在生成神经元时存在问题——它们倾向于分化成其他类型的细胞。这是一个重要的发现,特别是如果有人准备将这些干细胞用于神经学研究。”

当他们回头检查血液样本时,他们发现BCOR突变不存在于患者体内,相反,培养细胞的过程似乎增加了这些突变的频率,这可能对其他研究细胞培养的研究人员产生影响。

科学家们通常会在染色体水平上筛选细胞系,以便发现问题。例如,他们会检查细胞的23对染色体。然而,这还不足以说明这项新研究发现的潜在问题。重要的是,如果不仔细研究这些干细胞的基因组,研究人员和临床医生就不会意识到他们正在使用的细胞系存在潜在的损伤。

“我们看到的DNA损伤是处于核苷酸水平,”Nik-Zainal教授谈道。“如果你把人类基因组想象成一本书,大多数研究人员会检查章节数量,并确信没有遗漏。但我们看到的是,即使章节数量正确,但很多单词都是错的。”

她认为,一开始就使用全基因组测序,可以绕过这个问题。“近年来,全基因组测序的成本已经大幅下降至每个样本500英镑左右,但分析和解释是最困难的部分。如果一个研究问题涉及细胞系和细胞模型,特别是如果我们要将这些细胞引入患者体内,我们必须考虑对这些细胞系的基因组进行测序,以便了解我们正在处理的对象,并了解它们是否适用。”

Rouhani博士补充说:“近年来,我们越来越多地发现,即使是健康细胞也会携带许多突变,因此,生产零突变的干细胞系是不现实的。我们的目标应该是尽可能多地了解DNA损伤的性质和程度,以便对这些干细胞系的最终用途做出明智的选择。

“例如,如果某种细胞系后续将用于细胞疗法,那么我们需要更多地了解这些突变的影响,以便临床医生和患者更好地了解治疗所涉及的风险。”

原文检索

Rouhani, F.J., Zou, X., Danecek, P. et al. Substantial somatic genomic variation and selection for BCOR mutations in human induced pluripotent stem cells. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01147-3


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