矛盾的结果:雷帕霉素会增加与阿尔茨海默病相关的斑块?

【字体: 时间:2022年08月16日 来源:Journal of Neuroscience

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  已知用雷帕霉素抑制mTOR在一些疾病模型中有治疗作用。但情况恰恰相反。因此,仅在小胶质细胞中抑制Tsc1以增强β-淀粉样蛋白摄取可能是一个潜在的药物靶点。

  

这项研究还发现了一种减少斑块的创新策略。德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UT Health San Antonio)的研究人员称,口服雷帕霉素,阿尔茨海默病小鼠模型可诱导β-淀粉样蛋白斑块增加。β-淀粉样蛋白积聚是阿尔茨海默病的标志。(雷帕霉素也被称为西罗莫司,以品牌名称Rapamune出售。被FDA批准用于移植和癌症患者的治疗)

公开的数据表明,雷帕霉素也可能改善老年鼠的学习和记忆。根据公开的证据,该药物还可能促进老年小鼠的学习和记忆。另一方面,UT Health San Antonio的研究人员发现,使用雷帕霉素后,一种名为Trem2(髓细胞上表达的触发受体2)的蛋白质急剧减少。Trem2存在于小胶质细胞中,小胶质细胞是大脑和脊髓中的免疫细胞。

该研究的资深作者Manzoor Bhat博士说:“Trem2是位于小胶质细胞表面的一种受体,它使这些细胞能够吞噬和降解β-淀粉样蛋白。小胶质细胞中Trem2的缺失会损害淀粉样蛋白降解的重要功能,从而导致β-淀粉样蛋白斑块的积聚。”

药物的目标

重要的是,最近发表在《神经科学杂志》(Journal of Neuroscience)上的这项研究还提出了一种增加小胶质细胞中Trem2的新方法。当该研究的主要作者,细胞与综合生理学系助理教授Qian Shi博士,从小胶质细胞中删除一个名为Tsc1的基因时,Trem2的水平显著增加,β-淀粉样斑块减少。

既往研究表明,Tsc1的缺失导致mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)信号通路的激活。相比之下,雷帕霉素阻断了这一通路。Shi博士说:“我们预计,Tsc1的选择性缺失(只在小胶质细胞中,而不是在神经元或其他细胞中)会产生负面后果,因为已知用雷帕霉素抑制mTOR在一些疾病模型中有治疗作用。但情况恰恰相反。因此,仅在小胶质细胞中抑制Tsc1以增强β-淀粉样蛋白摄取可能是一个潜在的药物靶点。”

这些实验是在一种被称为5XFAD的特定小鼠品系中进行的,它被用作人类阿尔茨海默病的模型。Bhat博士说,这项研究与β-淀粉样蛋白相关的阿尔茨海默病有关,但不能推广到其他阿尔茨海默病病理。

更多的调查

这项研究的结果可能会给医学界一个暂停雷帕霉素对任何有阿尔茨海默病风险的人的测试的理由。“雷帕霉素在抑制免疫系统和抑制肿瘤方面可能有好处,”Bhat博士说。“但当它对Trem2或其他关键蛋白的表达产生负面影响时,它可能会产生不利影响。我们警告说,雷帕霉素对β-淀粉样蛋白相关的阿尔茨海默病的益处必须更仔细地研究。”

Bhat实验室擅长创建和分析人类疾病的基因模型。该实验室的研究人员已经发现了许多涉及轴突髓鞘化和脱髓鞘化的新途径,以及mTOR如何在胶质细胞(如小胶质细胞)中传递信号,可以用于治疗人类疾病,包括阿尔茨海默病。

Microglial mTOR Activation Upregulates Trem2 and Enhances β-Amyloid Plaque Clearance in the 5XFAD Alzheimer’s Disease Model


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