靶向淋巴系统,癌症疫苗消除并预防了肿瘤复发

【字体: 时间:2022年08月16日 来源:Proceedings of the National Academy of Sciences

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  研究人员开发了一种脂质纳米颗粒投递的癌症疫苗,针对黑素瘤小鼠模型,专门针对淋巴系统产生更大的效力。在完全缓解的小鼠中,他们能够实现40%的完全缓解和100%的预防新的肿瘤挑战。

  
   

Cancer vaccine help recruit B and T cells to eliminate tumors    

三个T细胞(红色)攻击一个癌细胞(蓝色)     

多年来,世界各地的研究人员一直致力于开发针对不同类型癌症的疫苗,但收效甚微。现在,塔夫茨工程学院的研究人员认为他们已经找到了一种有效的方法。他们已经设计出一种方法,用一种强大而精确的疫苗来瞄准小鼠的癌症,这种方法可以消除肿瘤,甚至防止它们的复发。

这种癌症疫苗的工作原理类似于辉瑞和Moderna公司生产的COVID疫苗,通过微小的脂质气泡传递mRNA,最终与体内细胞融合,让细胞“读取”mRNA并产生病毒抗原,即激活免疫系统的小片段病毒。

癌症疫苗也通过微小的气泡传递mRNA,但是mRNA编码在癌细胞中发现的抗原,这些被称为脂质纳米颗粒的气泡可以瞄准淋巴系统——免疫细胞“训练”的地方——因此反应明显更有效。

“我们现在正在做的是利用脂质纳米颗粒输送技术开发下一代mRNA疫苗,具有针对特定器官和组织的能力,”生物医学工程学教授Qiaobing Xu说。“以淋巴系统为目标帮助我们克服了开发癌症疫苗时遇到的许多挑战。”这项研究发表在PNAS。

到目前为止,已有超过20种mRNA癌症疫苗被纳入临床试验,但通常大部分mRNA最终会进入肝脏。虽然在肝脏中产生的抗原仍然可以诱导免疫反应,但仍然存在肝脏炎症和损伤的风险。如果更多的疫苗被定向到淋巴系统,反应可能会更有效、更持久。淋巴系统是B细胞、T细胞和免疫系统的其他细胞集中的地方,它们学会了击退不受欢迎的入侵者。

Xu和他的团队之前设计了脂质纳米颗粒(LNPs),以大脑和肝脏的基因编辑包为目标,并对肺部进行基因治疗,以逆转小鼠模型的遗传状况。靶向是通过改变组成气泡的脂质的化学结构以及其他添加剂来实现的,直到研究人员找到一种更倾向于进入感兴趣器官的组合。在这种情况下,他们发现LNPs在皮下注射到鼠体内后集中在淋巴结中。研究人员认为,LNPs在其表面从血液中收集分子,这些选定的分子与目标器官中的特定受体结合。

研究发现,目前用于辉瑞COVID-19疫苗的LNPs对肝脏和淋巴系统的输送有利,比例为四比一。塔夫茨团队用他们的新型LNPs逆转了这种选择性,以三比一的比例选择淋巴输送而不是肝脏。

淋巴系统,包括我们熟悉的淋巴结,通常会在感染过程中肿胀,是疫苗的重要目标,因为在那里,我们获得了对外来抗原的免疫力,或者在这种情况下,癌症抗原。如果你把身体想象成一个战场——对抗病毒、细菌、寄生虫和肿瘤——B细胞和T细胞是士兵,那么淋巴结就是训练B细胞和T细胞更有效对抗敌人的训练营。

这种训练的一个关键元素是树突细胞和巨噬细胞的参与,它们是免疫系统的“训练中士”,将抗原引入T细胞和B细胞,并帮助它们激活。

随着更多的疫苗进入淋巴结,塔夫茨大学的研究人员发现,大约三分之一的树突细胞和巨噬细胞吸收了癌症疫苗。这比传统疫苗要多得多,更多的“训练中士”意味着更多训练有素的B细胞和T细胞“士兵”,对携带疫苗中发现的相同抗原的肿瘤有更强的反应。

这正是研究人员的发现。用淋巴靶向疫苗治疗的转移性黑色素瘤小鼠显示出对肿瘤的显著抑制作用,并且当它与另一种帮助防止癌细胞抑制免疫反应的现有疗法相结合时,有40%的完全缓解率(没有肿瘤),而且在长期内不会复发。所有处于完全缓解状态的小鼠在后来注射转移性肿瘤细胞时,都阻止了任何新的肿瘤形成,这表明癌症疫苗导致了出色的免疫记忆。

“癌症疫苗一直是一个挑战,因为肿瘤抗原不总是像病毒和细菌上的抗原那样看起来那么‘外来’,肿瘤可以积极抑制免疫反应,”塔夫茨大学博士后研究员Jinjin Chen说。“这种癌症疫苗引起了更强的反应,能够携带大小抗原的mRNA。我们希望它不仅能成为癌症疫苗的通用平台,还能成为针对病毒和其他病原体的更有效疫苗的通用平台。”


Lipid nanoparticle-mediated lymph node–targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8+ T cell response

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