eLife：癌细胞可以形成临时结构，逃避免疫治疗

科学家已经证明了肿瘤细胞是如何通过产生独特的、临时的细胞间结构来逃避免疫治疗的，在这种结构中，内部细胞保持完好，并可以返回到单个肿瘤细胞。

　　

这些发现发表在《eLife》杂志上，为肿瘤细胞如何避免被免疫系统破坏提供了一个新的理论。它们还可以为将免疫疗法与肿瘤细胞中相关信号通路的定时抑制相结合的治疗方法的发展提供信息。

“癌症免疫疗法利用人体的免疫系统来对抗癌症。尽管它取得了显著的成功，但大多数接受免疫治疗的患者在返回之前只会看到他们的肿瘤暂时缩小，这些复发的肿瘤可能会对免疫治疗产生耐药性，”第一作者Amit Gutwillig说。在进行这项研究时，他是以色列特拉维夫大学Carmi实验室的博士生，现在是特拉维夫Nucleai的高级研究员。

为了确定免疫治疗后肿瘤是如何复发的，Carmi和他的团队首先比较了同一名患者的原发性肿瘤和复发性肿瘤的全基因组基因序列。他们的分析表明，免疫治疗后复发的肿瘤不会发生显著变化。

接下来，研究小组在乳腺癌和黑色素瘤中研究了这一过程，使用的是免疫疗法耐药肿瘤复发的小鼠模型。他们将经过治疗的肿瘤细胞注入小鼠体内，让这些细胞达到可触摸到的大小。研究小组发现，这些细胞对母体肿瘤同样的免疫治疗方法同样敏感，尽管它们复发得更快。

为了更好地描述免疫治疗后小鼠体内存活的肿瘤细胞，研究人员分离并研究了活的肿瘤细胞。他们发现大多数细胞对T细胞(一种针对外来粒子的免疫细胞)的存在有反应，通过组织成临时的结构。这些肿瘤细胞是由几个肿瘤细胞核组成的簇，这些细胞核被单层的多层膜和皮质肌动蛋白丝网所包围。地层的内部细胞是致密的，而且似乎在另一个细胞内被压实了。

为了证明这一结果不是由于黑素瘤细胞的分离，研究小组还分析了具有荧光标记细胞核和细胞膜的肿瘤。他们发现，细胞中细胞的形成在免疫治疗过的肿瘤中更为普遍，特别是在与肿瘤细胞死亡相关的部位。进一步的分析表明，免疫治疗后存活下来的肿瘤细胞中，大约有一半排列在细胞中细胞的形成中。随着时间的推移，这些细胞恢复到单细胞状态，具有与亲代细胞系相似的结构特征。

该团队接下来测试了这种现象是否会发生在人类癌症中。为了做到这一点，他们将肿瘤细胞系与来自健康捐献者的预激活T细胞孵育。他们发现，绝大多数在t细胞杀死后存活下来的乳腺、结肠和黑色素瘤肿瘤细胞组织成细胞中细胞的结构。对T细胞与肿瘤细胞相互作用的三天观察表明，这些结构是动态的，单个肿瘤细胞不断地从该结构中形成并扩散。

最后，他们通过分析4名4期黑色素瘤患者多个器官的癌变组织，来检验这一发现的临床相关性。这些病人正在接受手术切除原发淋巴结和转移淋巴结——即从原发肿瘤扩散的淋巴结。研究人员发现，在所有四名患者中，引流淋巴结的t细胞区中细胞中细胞的形成非常丰富，但在原发肿瘤中却没有。此外，在复发性黑色素瘤患者中，原发肿瘤中的大多数细胞是单细胞，而复发性肿瘤中有大量的细胞中细胞的形成。

特拉维夫大学萨克勒医学院病学系首席研究员、资深作者Yaron Carmi说:“这种以前未知的肿瘤耐药性机制凸显了目前免疫疗法的局限性。”“在过去的十年中，许多临床研究使用了免疫疗法，然后是化疗。但我们的研究结果表明，在免疫治疗的同时，需要对相关信号通路进行定时抑制，以防止肿瘤对后续治疗产生耐药性。”

文章标题

Transient cell-in-cell formation underlies tumor relapse and resistance to immunotherapy