与男性先天性尿路梗阻相关的遗传变异

今天发表在eLife杂志上的一项研究表明，影响发育基因的遗传变异可能导致一种先天性疾病，这是年轻男性肾衰竭最常见的原因。

　　

这一发现可能有助于科学家们更好地了解是什么原因导致了一种罕见的疾病——后尿道瓣膜(PUV)。每4000名男性中就有一人患有这种疾病，它会导致尿道阻塞和膀胱内尿液积聚，进而损害肾脏。大约有三分之一的患者在30岁之前出现肾衰竭。受影响的人通常会接受手术来清除阻塞，但大多数人在手术后仍有泌尿系统问题。因此，需要对这种疾病的病因有新的认识，以便更好地了解泌尿系统在健康和疾病中的发展过程，并可能为未来的新治疗方法提供信息。

该研究的主要作者Melanie Chan博士解释说:“PUV不遵循孟德尔遗传模式，即父母双方都为某一性状贡献两种可能的等位基因中的一种，科学家还没有确定单一基因原因。”Melanie Chan博士作为英国伦敦伦敦大学学院肾脏医学系的临床研究员进行了这项研究。“这表明，这种情况的遗传基础更加复杂。”

为了确定基因原因，Chan和他的同事们分析了132名患有PUV的无血缘关系男性和23727名没有PUV的个体的基因组，这些个体被招募到英国的“10万基因组计划”中。他们包括具有不同基因祖先的个体，包括南亚、非洲和欧洲血统的人。他们发现了两种与PUV风险相关的基因变异。一个是位于染色体12q24.21上的常见遗传变异，另一个是位于染色体6p21.1上的罕见遗传变异。他们在一个独立的欧洲后裔群体中证实了这两种基因差异与疾病之间的联系，该群体包括395名患有PUV的男性和4152名没有PUV的人。

然后，该团队将12q24.21上的变异定位到一个名为TBX5的基因上，该基因有助于开启或关闭其他基因。他们还将6p21.1变异定位到一个名为PTK7的基因上，该基因在细胞发育中起着至关重要的作用。当他们观察发育中的人类胚胎细胞时，他们发现基因编码的蛋白质在发育中的尿路中很活跃。这一发现表明，这些蛋白质的改变可能会干扰尿道的正常发育。

最后，他们表明，染色体的结构变化，包括DNA翻转部分或其他改变基因表达调节的变化，也与PUV有关。

“我们的研究首次确定了与PUV密切相关的罕见和常见遗传变异，以及可能导致该疾病的染色体结构变异，”Chan博士说。“它为导致这种人们知之甚少的疾病的原因提供了新的见解。”

作者补充说，该基因分析中包含的个体数量较少，降低了其检测与PUV相关的非常罕见的遗传变异的统计能力。此外，他们表示还需要更多的研究来验证这些基因变化是如何导致PUV的。

但是资深作者、伦敦大学学院肾脏医学系圣彼得肾脏病学主任Daniel Gale教授说，这项研究证明了在罕见疾病的全基因组研究中纳入具有不同遗传背景的人的重要性。他指出，基因研究往往只包括欧洲人口，这使得它们不太可能识别出在其他群体中可能很重要的基因变异。

增加基因研究的多样性在科学和伦理上都是有益的，它增加了发现和验证罕见基因变异的研究力量，并允许检测不成比例地影响亚洲、非洲或其他非欧洲血统的个体的基因变异。它还有助于确保世界各地的人们从基因发现推动的治疗进步中更平等地获益。

Diverse ancestry whole-genome sequencing association study identifies TBX5 and PTK7 as susceptibility genes for posterior urethral valves