发现新蛋白质与阿尔茨海默病风险有关

【字体: 时间:2022年09月23日 来源:University of Southern California

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  根据一项新的研究,一种新发现的小蛋白质的突变与患阿尔茨海默病风险的显著增加有关,它扩大了该疾病的已知基因靶点,并提供了一种新的潜在治疗途径。

  

根据南加州大学的一项新研究,一种新发现的小蛋白质的突变与患阿尔茨海默病风险的显著增加有关,扩大了该疾病的已知基因靶点,并提供了一种新的潜在治疗途径。

这种名为SHMOOSE的蛋白质是一种微小的“微蛋白”,由细胞产生能量的线粒体内的一种新发现的基因编码。该基因的突变部分使SHMOOSE微蛋白失活,并且在四个不同的队列中与患阿尔茨海默病的风险增加20- 50%相关。据研究人员称,近四分之一的欧洲血统的人都有这种蛋白质的突变版本。

这项研究发表在9月21日星期三的《Molecular Psychiatry》杂志上。

研究人员说,这种之前未确认的突变的巨大风险和高流行率将其与与阿尔茨海默病有关的其他蛋白质区分开来。除了APOE4——已知的最有效的疾病遗传风险因素——只有有限数量的其他基因突变被识别出来,这些基因突变只会轻微增加不到10%的风险。此外,由于这种微蛋白的大小与胰岛素肽差不多,所以很容易服用,这增加了它的治疗潜力。

老年学、医学和生物科学教授、该研究的资深作者Pinchas Cohen说:“这一发现为开发针对阿尔茨海默病的精准医疗疗法开辟了令人兴奋的新方向,将SHMOOSE作为目标领域。在携带突变并产生突变蛋白的个体中使用SHMOOSE类似物可能被证明对神经退行性和其他衰老疾病有好处。”

Brendan Miller是神经科学专业22岁的博士研究生,也是这项研究的第一作者,他使用大数据技术来识别与疾病风险相关的线粒体DNA的遗传变异。在分析发现基因突变增加了阿尔茨海默病的风险、脑萎缩和能量代谢后,米勒和他的同事发现突变基因编码SHMOOSE微蛋白,并开始研究其突变和默认形式。研究人员表示,SHMOOSE是第一个通过抗体和质谱法同时检测到的线粒体dna编码微蛋白。

这种微蛋白似乎可以改变中枢神经系统的能量信号和代谢。它在神经元的线粒体中被发现,在脑脊液中其水平与阿尔茨海默病的生物标志物相关。各种细胞培养和动物实验表明,SHMOOSE在一定程度上通过驻留在线粒体的关键部分——线粒体内膜上,改变了大脑中的能量代谢。

一个新兴的研究领域

这些发现凸显了微蛋白这一相对较新的领域的重要性。几十年来,科学家们研究生物学主要是通过考虑一组2万个蛋白质编码基因。然而,新技术已经强调了数十万个编码小微蛋白的潜在基因。

“微蛋白质领域仍然很新。我们甚至还不知道有多少微蛋白基因是有功能的,从数千个列表中逐一研究一个潜在的微蛋白的成本实在是太昂贵和低效了。我和我的同事用来检测SHMOOSE的方法显示了将大遗传学数据与分子和生化技术结合起来发现功能性微蛋白的力量,”Miller说。

南加州大学Leonard Davis分校的研究人员是微蛋白研究的领导者,尤其是那些编码在线粒体基因组内的微蛋白。2003年,科恩和他的同事是三个独立发现人类蛋白的研究小组之一,这种蛋白似乎对阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化和糖尿病有保护作用。在过去的几年里,科恩实验室发现了其他几种线粒体微蛋白,包括小型类人肽(SHLPs)和一种名为MOTS-c的微蛋白,MOTS-c是一种模拟运动的肽,已进入肥胖症和脂肪肝的临床试验。


Brendan Miller, Su-Jeong Kim, Hemal H. Mehta, Kevin Cao, Hiroshi Kumagai, Neehar Thumaty, Naphada Leelaprachakul, Henry Jiao, Joan Vaughan, Jolene Diedrich, Alan Saghatelian, Thalida E. Arpawong, Eileen M. Crimmins, Nilüfer Ertekin-Taner, Meral A. Tubi, Evan T. Hare, Meredith N. Braskie, Léa Décarie-Spain, Scott E. Kanoski, Francine Grodstein, David A. Bennett, Lu Zhao, Arthur W. Toga, Junxiang Wan, Kelvin Yen, Pinchas Cohen. Mitochondrial DNA variation in Alzheimer’s disease reveals a unique microprotein called SHMOOSE. Molecular Psychiatry, 2022


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