Nature Cancer：治疗胰腺癌的潜在基因标记

　　

梅奥诊所综合癌症中心的研究人员发现了一种基因标记，可能导致对胰腺导管腺癌(PDAC)更有效、更精确的治疗。该研究结果发表在《自然癌症》杂志上。

“胰导管腺癌是最致命的癌症之一，”该论文的资深作者楼真坤博士说。楼博士说，虽然聚- adp核糖聚合酶抑制剂(PARPi)现在是fda批准的转移性PDAC患者的标准维持治疗选项，这些患者携带致病性种系BRCA1/2突变，但只有大约10%的PDAC患者携带同源重组(HR)基因的致病性突变。“这让大多数患者错过了这种令人鼓舞的治疗策略，”卢医生说。

在这项研究中，Lou博士和他的同事发现METTL16蛋白可能是PARPi治疗的一种新的生物标志物，而METTL16表达升高的PDAC可能从PARPi治疗中受益。

“METTL16属于调节RNA甲基化的因子家族，其在DNA修复中的功能尚不清楚，”卢博士说。“我们发现METTL16表达与PDAC微阵列中累积的DNA损伤相关。”他说，METTL16的升高可能导致HR DNA修复缺陷，这可能导致加速衰老、疾病或增加患癌症的风险。“我们的研究表明，METTL16通过与一种名为MRE11的关键DNA修复核酸酶相互作用来抑制DNA修复。”

卢博士和他的同事们发现，METTL16出人意料地与MRE11结合，不是通过蛋白质与蛋白质的直接相互作用，而是通过RNA。Lou博士说:“因为METTL16在PDAC的一个亚群中高度表达并抑制HR，在细胞和小鼠模型中，METTL16高表达的PDAC细胞对PARPi的敏感性增加，特别是与吉西他滨联合使用时。”

这些发现可能共同揭示了除了BRCA1/2突变的PDAC之外，没有BRCA1/2突变但METTL16表达升高的PDAC也可能是PARPi治疗的靶点。“此外，吉西他滨联合PARPi的治疗策略可能更有益，”Lou博士说。他认为，基于免疫化学的肿瘤METTL16表达检测最终可能成为患者在开始治疗前的常规临床实践。”

卢博士说，他的团队意外地发现，METTL16在DNA修复中的作用独立于它在RNA m6A修饰中的作用。“在我们的研究之前，所有关于METTL16的文献都表明，它在细胞活性中的作用取决于RNA m6A甲基转移酶活性。其次，我们惊人地揭示了RNA和RNA结合蛋白在DNA修复中的抑制作用。”卢博士说，已经有几项研究调查了RNA促进DNA修复的功能。在这项研究中，他的团队表明RNA在DNA修复调节中介导抑制复合体(METTL16-RNA-MRE11复合体)的形成，这表明RNA也可能是DNA修复的负调控因子。

作为国家癌症研究所指定的综合癌症中心，梅奥诊所综合癌症中心正在定义可能性的新边界，专注于以患者为中心的护理，开发新的治疗方法，培训未来的癌症专家，并将癌症研究带到社区。在梅奥诊所综合癌症中心，创新与合作的文化正在推动研究突破，改变癌症预防、筛查和治疗的方法，并改善癌症幸存者的生活。

梅奥诊所是一个非营利性组织，致力于临床实践、教育和研究的创新，并为每个需要治疗的人提供同情、专业知识和答案。