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胚胎巨噬细胞:监测造血干细胞质量 决定造血克隆性
【字体: 大 中 小 】 时间:2022年09月27日 来源:AAAS
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研究斑马鱼胚胎发育过程中发现,胚胎巨噬细胞会在生态位与迁移到此的造血干细胞接触并探测其细胞表面压力,应激激活蛋白水平高的干细胞会被巨噬细胞吞噬并杀死,而应激水平低的干细胞则可选择性增殖。巨噬细胞通过质量控制细胞生死,决定哪些干细胞能参与终身血液生产。
作者研究斑马鱼胚胎血液发育发现,造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 从背主动脉 (VDA) 的腹壁出现,进入循环系统,并停留在胚胎生态位——称为尾部造血组织 (CHT) 的血管丛。造血干细胞/祖细胞在尾部造血组织中快速扩张 3 到 4 天,然后迁移到肾骨髓,即成体造血生态位。在这两个生态位中,HSPCs 与多种细胞类型相互作用,包括血管内皮细胞、间充质基质细胞和巨噬细胞。体内克隆标记表明,在背主动脉中产生的 20 到 30 个造血干细胞 (HSC) 克隆最终会产生成体血液系统。这些新生造血干细胞在建立成体造血功能之前是否经过质量保证?在这里,作者使用实时成像和细胞条形码标记,发现了干细胞和胚胎巨噬细胞之间的离散相互作用,这些相互作用调节了成年期产生血液的长寿命 HSC 克隆的数量。
巨噬细胞通过调节炎症、产生细胞因子和巡逻以清除死亡、压力或老化的细胞来帮助维持体内平衡。作者着重研究了巨噬细胞在生态位中的功能。他们使用绿色荧光蛋白斑马鱼胚胎与 mCherry +巨噬细胞和增强型绿色荧光蛋白阳性HSPC进行了高分辨率实时成像。进入尾部造血组织CHT 后不久,HSPC 与附近的巨噬细胞接触。这些相互作用有时会导致巨噬细胞摄取荧光 HSPC物质。从受精后 56 到 106 小时(hpf),大约 20% 到 30% 的 HSPC 在任意时间点被巨噬细胞接合。这些相互作用是 HSPC 特有的。巨噬细胞与红细胞和内皮细胞的结合率相当低。巨噬细胞与 HSPC 接触长达 45 分钟,有时会吸收荧光 HSPC物质。相互作用可分为三种类型:长时间的细胞-细胞接触;“修饰”,在此期间 HSPC 保持完整,但有一小部分细胞物质被巨噬细胞吸收;或“厄运”,在此期间 HSPC 被巨噬细胞完全吞噬和破坏。为了检查哺乳动物中是否发生巨噬细胞-HSPC 相互作用,作者通过免疫荧光研究了胚胎第 14.5 天 (E14.5) 小鼠胎肝切片,发现 33% 的 c-Kit +造血细胞与 F4/80 +巨噬细胞接触。这包括被巨噬细胞挤压或完全吞噬的 c-Kit +细胞,类似于在斑马鱼中的观察结果。总体而言,这些数据确定了胚胎造血生态位中以前未表征的巨噬细胞-HSPC 相互作用。
研究结果确定干细胞在发育过程中的压力水平是有质量保证的,这会影响有助于成年期血液形成的克隆。钙网蛋白充当“吃我”信号,启动巨噬细胞-HSPC 相互作用并导致程序性细胞清除或干细胞扩增。CD47 和 SIRPα 的直系同源物,“不要吃我”信号,尚未在斑马鱼中发现,但其他原始信号可能会影响巨噬细胞的行为。这种质量保证机制也可能在成年期对环境压力作出反应,例如在骨髓移植期间或在克隆性干细胞疾病(包括骨髓增生异常和白血病)中。巨噬细胞可以选择性地扩增或去除其他系统中的组织特异性干细胞克隆。这可能通过某些克隆的选择性增殖而发生。操纵这种质量保证机制可能对干细胞疾病和组织再生具有重要的治疗意义。