体内自组装siRNA

在《Nature Communications》上发表的一项新研究中，开发了一种合成生物学策略，将自然存在的胞外小泡循环系统与人工遗传回路相结合，对雄性小鼠肝脏进行重编程，使多个siRNA自组装成分泌性胞外小泡，并通过循环的胞外小泡促进siRNA在体内传递，用于溃疡性结肠炎小鼠模型的联合治疗。

　　

尽管最近我们对溃疡性结肠炎的致病机制的认识取得了进展，但对溃疡性结肠炎的治疗仍有相当大的医疗需求未得到满足。由于溃疡性结肠炎是一个多因素、多步骤的过程，仅阻断单一炎症细胞因子或免疫靶点可能不足以治愈这种疾病。针对溃疡性结肠炎的多种致病基因和途径的联合治疗可能是必要的。不幸的是，目前的治疗策略通常是基于独立的化合物或单克隆抗体，联合治疗在溃疡性结肠炎的治疗中尚未充分发挥其潜力。

由于小干扰RNA(siRNA)在单一剂量下协同靶向多个基因的高特异性、效力和灵活性，基于siRNA的疗法为溃疡性结肠炎的联合治疗提供了一种有吸引力的策略。然而，开发合适的siRNA体内给药系统仍然是RNAi治疗的主要瓶颈。在《Nature Communications》上发表的一项新研究中，Chen-Yu Zhang教授领导的联合研究小组，南京大学的Xi Chen和Qipeng Zhang开发了一种合成生物学策略，将自然存在的胞外小泡循环系统与人工遗传回路相结合，对雄性小鼠肝脏进行重编程，使多个siRNA自组装成分泌性胞外小泡，并通过循环的胞外小泡促进siRNA在体内传递，用于溃疡性结肠炎小鼠模型的联合治疗。特别是多次注射同时抑制TNF-α、B7-1和整合素α4的多靶点遗传回路，通过抑制结肠巨噬细胞的促炎级联，抑制对T细胞的共刺激信号，阻断T细胞返回炎症部位，可迅速缓解肠道炎症，并对溃疡性结肠炎产生协同治疗作用。更重要的是，他们设计了一个aav驱动的遗传电路，通过单次注射诱导TNF-α、B7-1和整合素α4的大量和持久抑制。总之，本研究为溃疡性结肠炎建立了一种可行的联合治疗策略，可能为需要两种或两种以上独立化合物或抗体的传统生物疗法提供了另一种选择。

本研究之所以重要，原因如下:

(1)多靶点遗传回路形成裸DNA质粒(AAV)，通过静脉注射直接给药;然后，肝脏自发地同时产生多个siRNA，并通过细胞外小泡的循环系统进行转移。本设计借鉴了人体自身的小型RNA组装和运输机制，重新定义了联合治疗的策略，从而解决了溃疡性结肠炎联合治疗的瓶颈问题。

(2)体内自组装siRNA可较TNF-α抗体英夫利昔单抗更好地缓解溃疡性结肠炎的特征性症状。由于单克隆抗体存在一些抗体药物固有的局限性(如成本高、副作用严重、产生抗抗体等)，体内自组装siRNA有望成为溃疡性结肠炎患者的新选择。

(3)本研究为siRNA传递到炎症部位和免疫细胞以微调免疫反应提供了基础。由于过度活跃的免疫反应是许多自身免疫性疾病的标志，体内自组装siRNA有望加速其他自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)的新疗法的开发。

 In vivo self-assembled siRNA as a modality for combination therapy of ulcerative colitis

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