Nature Genetics:插入缺失会在神经元的调控区域逐年积累

【字体: 时间:2022年09月28日 来源:生物通

编辑推荐:

  哈佛医学院和波士顿儿童医院等机构领导的研究团队近日采用一种新的单细胞DNA测序方法,发现人类神经元会逐年积累相对低频的插入缺失(indel),这似乎在调控元件中特别常见。

  

哈佛医学院和波士顿儿童医院等机构领导的研究团队近日采用一种新的单细胞DNA测序方法,发现人类神经元会逐年积累相对低频的插入缺失(indel),这似乎在调控元件中特别常见。

这项研究成果于9月26日发表在《Nature Genetics》杂志上。共同通讯作者、哈佛医学院的Peter Park 教授和波士顿儿童医院的Christopher Walsh教授及其同事在文中写道:“我们的数据表明,基因调控元件中的插入缺失对人类神经元的基因组完整性有相当大的影响。”

通过单细胞DNA测序来准确检测体细胞突变是颇具挑战性的,因为扩增会带来一些假象。为了减少这种测序假象(artifacts),不久前研究人员开发出一种名为原代模板定向扩增(PTA)的新方法。

在这项研究中,研究人员首先比较了两种扩增方法产生的单细胞基因组序列:MDA(多重置换扩增)和PTA。之后,他们采用PTA、单细胞DNA测序方法和SCAN2体细胞基因分型软件来分析多名个体前额叶皮层(PFC)神经元中的体细胞突变。

“我们的研究建立了一种体细胞突变检测的新方法,对PTA扩增的全基因组进行单细胞DNA测序,”作者写道,并指出“我们的方法可分析突变负荷低的基因组,以及多个细胞没有共同的体细胞突变的情况。”

通过这种方法,研究人员从十几名个体的52个PFC神经元入手,生成了新的基因组序列数据,平均测序深度为30倍至60倍。他们还整合了已发表的另外15个神经元的单细胞序列数据,以便了解个体年龄与PFC神经元中的体细胞突变积累之间的关系。

研究人员解释说,单核苷酸变异(SNV)的积累速度比小的插入缺失(indel)慢。他们预计,每个神经元每年大约积累16个SNV,而每个神经元中的插入缺失以平均每年3个的速度增加。

即便如此,单细胞序列数据表明所分析的神经元的调控区域中存在大量插入缺失,这促使研究团队去检查这种调控变化的基因表达后果。他们认为,神经元的基因组完整性与调控区域内的体细胞插入缺失积累之间存在关联。

“我们的目录证实了之前发现的与年龄相关的SNV特征,并显示体细胞突变(特别是插入缺失)在转录基因和大脑特异性的调控元件中富集,”研究人员写道,并表示“这种富集表明体细胞插入缺失可能会干扰神经元的调控程序”。

从更大的层面上看,作者认为这种PTA扩增加单细胞DNA测序的策略有望促进更广泛的研究,包括对神经退行性疾病患者的神经元进行体细胞突变分析,表征诱变化合物暴露引起的突变,以及在单细胞水平上测定CRISPR编辑的效率和准确性。

原文检索

Luquette, L.J., Miller, M.B., Zhou, Z. et al. Single-cell genome sequencing of human neurons identifies somatic point mutation and indel enrichment in regulatory elements. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01180-2

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 生物通商城 | 人才市场 | 核心刊物 | 特价专栏 | 仪器云展台 | 免费试用 | 今日视角 | 新技术专栏 | 技术讲座 | 技术期刊 | 会展中心 | 中国科学人 | 正牌代理商

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号