海马小胶质细胞非对称性激活参与慢性痛和抑郁的共病

　　

　　复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室张玉秋课题组与复旦大学基础医学院俞瑾课题组合作在小胶质细胞与神经元相互作用介导慢性痛与焦虑/抑郁共病研究中取得重要进展，揭示了海马小胶质细胞在三叉神经痛诱发焦虑和抑郁中的重要作用和调控机制。2022年12月23日，相关研究成果以 “Asymmetric activation of microglia in the hippocampus drives anxiodepressive consequences of trigeminal neuralgia in rodents”为题，在线发表于British Journal of Pharmacology。

　　临床上，慢性痛和焦虑/抑郁共病现象相当普遍。在患有慢性痛疾病人群中，抑郁症的发病率显著高于正常人群。躯体疼痛和情感上的痛苦交织在一起相互加剧和恶化，使该类疾病的致残率更高、病程更长、预后更差、治疗更为复杂和困难、医疗负担更加沉重。然而，对慢性痛继发抑郁的共病机制研究还相当有限，在治疗上难以取得突破性进展。

　　小胶质细胞是中枢神经系统内主要的免疫细胞，在维持神经元正常生理功能中发挥着积极作用。它们可通过其分支突起感知细胞周围环境，非常微小的病理变化也会引起它们的快速反应。激活的小胶质细胞通过释放多种炎性因子调控神经元活动。合作团队利用啮齿类三叉神经损伤慢性痛模型，研究了海马CA1区小胶质细胞在慢性痛继发焦虑和抑郁病理过程中的作用和调控机制。研究发现三叉神经损伤引起的痛觉敏化在术后1周内达高峰，2周后出现焦虑/抑郁样行为表型。与焦虑和抑郁样行为出现的时间窗相一致，损伤同侧而非对侧海马CA1区的小胶质细胞也在术后2周明显激活，细胞外液ATP和白细胞介素-1?（IL-1?）水平增高，同侧海马长时程增强（LTP）受损。光遗传学和药理学抑制同侧海马小胶质细胞阻断三叉神经损伤导致的海马LTP受损和焦虑、抑郁样行为；而激活海马小胶质细胞可模拟三叉神经损伤诱导的焦虑、抑郁样行为，提示海马小胶质细胞激活是慢性痛继发焦虑和抑郁的重要机制。P2X7受体（P2X7R）是一个ATP门控的非选择性阳离子通道，广泛表达于免疫相关细胞(包括小胶质细胞)。研究人员发现海马CA1区的P2X7R几乎无例外地表达在小胶质细胞，抑制或敲减同侧海马P2X7R可以阻断三叉神经损伤导致的小胶质细胞激活和IL-1?释放，并藉此阻止海马LTP损害和焦虑、抑郁的发展。

　　该研究不仅揭示了双侧海马在慢性痛与焦虑/抑郁共病中的不对称作用，同时提示靶向小胶质细胞和P2X7R信号可能为慢性痛和焦虑/抑郁共病的治疗提供新的策略。

　　张玉秋课题组博士生陈利强为论文第一作者，张玉秋和俞瑾为本论文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委重点项目、上海市科技重大专项和张江实验室的支持。

 海马小胶质细胞介导慢性痛和抑郁共病机制示意图