上海交大药学院课题组及合作团队发现新型喹啉5,8-二酮类NSD2小分子抑制剂

【字体: 时间:2023年01月24日 来源:上海交大 新闻学术网

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  组蛋白赖氨酸甲基转移酶NSD2是一种重要的表观遗传修饰酶,能通过S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体,催化染色体组蛋白H3上第36位赖氨酸ε-氨基的甲基化,从而调控基因转录与细胞分化等重要生理过程。NSD2的突变与过表达能够驱动肿瘤的发生与转移。研究表明,敲低NSD2可以抑制肿瘤细胞的发生发展。因此,抑制NSD2已成...

  

组蛋白赖氨酸甲基转移酶NSD2是一种重要的表观遗传修饰酶,能通过S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体,催化染色体组蛋白H3上第36位赖氨酸ε-氨基的甲基化,从而调控基因转录与细胞分化等重要生理过程。NSD2的突变与过表达能够驱动肿瘤的发生与转移。研究表明,敲低NSD2可以抑制肿瘤细胞的发生发展。因此,抑制NSD2已成为抗肿瘤药物研究的重要策略。然而,当前NSD2小分子抑制剂的研究尚处于初级阶段,结构类型极为有限,活性多停留在分子水平,细胞活性较弱,大多在体内弱效或无效,很难进入临床研究。因此,获得体内外有效的NSD2小分子抑制剂不仅可以进一步确证 NSD2作为药物靶标的成药性(Proof-of-Concept),更重要的是可以为肿瘤的靶向治疗提供新选择。

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图1. 基于先导物DA3003-1的结构优化

近日,上海交通大学药学院张翱课题组与上海药物所黄洵研究团队合作,以前期筛选得到的喹啉5,8-二酮类NSD2抑制剂DA3003-1为先导化合物,对其母核结构的C-2位、连接链以及极性尾部进行全面优化,得到了一类新型衍生物(图1)。其中化合物15a活性较先导化合物有了较大提升,能够有效地抑制NSD2与多发性骨髓瘤细胞系KMS-11的增殖。机制研究表明,化合物15a能够抑制NSD2靶基因的转录激活,降低启动子区域H3K36的甲基化水平,并诱导肿瘤细胞凋亡(图2)。同时,化合物15a具有优秀的药代动力学特征和较高的口服生物利用度。重要的是,化合物15a能够在KMS-11小鼠移植瘤模型上有效抑制肿瘤的生长,同时未观察到明显的小鼠体重减轻和其他不良反应(图3),这表明该化合物具有良好的安全性与潜在的开发前景。

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图2. 化合物15a抑制NSD2靶基因的转录激活并降低启动子区域H3K36me2水平

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图3. 化合物15a在KMS-11小鼠移植瘤模型上抑制肿瘤生长

这一成果最近发表在药物化学国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry上,第一作者分别是上海交通大学药学院药物靶标识别和递送前沿科学中心博士后唐海荣、青年教师邢莉以及上海药物研究所肿瘤药理研究团队于瑷淞,来自双方团队和临港实验室的多位研究人员也对论文工作做出了重要贡献。通讯作者分别为张翱教授和黄洵研究员。该工作受到国家科技创新2030项目、国家自然科学基金面上项目、上海张江国家自主创新重大项目、以及上海市卫计委协作创新群体项目等支持。

论文链接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01920

张翱课题组
药学院
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