eLife | 服部素之团队合作揭示拮抗剂对P2X7受体的正构抑制机制

　　

P2X受体是细胞外ATP激活的非选择性阳离子通道，在神经系统、呼吸系统、免疫系统等系统中发挥重要功能。P2X受体由七种亚型P2X1-7组成，在大多数组织中以同源或异源三聚体的形式存在。其中P2X7受体会与巨噬细胞、小胶质细胞、单核细胞、淋巴细胞等结合并相互作用，是中枢神经系统疾病的有希望的治疗靶点。P2X7的慢性激活是许多健康问题的关键，但由于对其抑制机制尚不清楚，目前一直缺乏有效的拮抗剂。

2023年11月17日，复旦大学生命科学学院的服部素之团队和中国药科大学基础医学与临床药学学院的郭常润团队联合在eLife杂志在线发表题为Structural insights into the orthosteric inhibition of P2X receptors by non-ATP-analog antagonists的文章，利用单颗粒冷冻电子显微镜技术，解析了P2X7受体与其正构拮抗剂PPNDS与PPADS的复合物结构，结合电生理实验，分析其作用机制，为P2X7亚型特异的药物设计提供结构信息。

本研究发现两种磷酸吡哆醛衍生物结合在P2X7受体胞外结构域的同一正构位点，并且该正构结合位点与ATP结合位点高度重叠。通过与之前报道的关闭结构和ATP结合的开放结构进行对比，发现拮抗剂的结合影响了左鳍结构域的向下运动，导致通道无法被激活，从而解释了P2X7正构抑制的分子机制。此外，研究基于结构的突变设计确定了影响PPNDS敏感性的关键残基，探究了该拮抗剂在不同亚型受体间的特异性。综上，本研究证明了磷酸吡哆醛衍生物与P2X受体的结合模式，以及发现了磷酸吡哆醛衍生物的亚型特异性残基，为设计更多有亚型特异性的磷酸吡哆醛衍生物提供了新的策略。

中国药科大学基础医学与临床药学学院的郭常润副研究员与复旦大学生命科学学院的服部素之研究员为本文的共同通讯作者，复旦大学生命科学学院的博士生盛丹琪与中国药科大学基础医学与临床药学学院的岳晨茜为本文共同第一作者。

图 （A）P2X7与PPNDS/PPADS复合物结构 （B）P2X7受体正构抑制机制

原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.92829.1