帕金森病的新发现

　　

神经退行性疾病，如帕金森氏症或阿尔茨海默氏症，与大脑中蛋白质聚集体的沉积有关。当细胞废物清除系统有缺陷或超载时，这些聚集体就会积累起来。NEMO是一种主要与免疫系统信号过程相关的蛋白质，可防止帕金森病中发生的蛋白质聚集体沉积。现在，由波鸿鲁尔大学领导的一个研究小组揭示了这一机制的工作原理。

他们的研究结果发表在《Nature Communications》杂志上，题为“NEMO重塑α-突触核蛋白聚集界面，并通过与p62共缩合作为自噬适配器”。

研究人员写道:“NEMO是一种泛素结合蛋白，在先天免疫信号、细胞死亡调节和宿主-病原体相互作用中调节典型NF-κB通路的激活。在这里，我们通过促进蛋白质聚集体的自噬体清除，确定了NEMO在蛋白质平衡调节中的NF-κ b独立功能。缺乏NEMO的细胞在蛋白质毒性应激下积累错误折叠的蛋白质，容易受到蛋白质停滞的挑战。”

在与一个跨学科团队的合作中，波鸿的研究小组对α-突触核蛋白降解的机制有了更好的了解:注定要降解的细胞蛋白质被标记，以便细胞废物处理系统可以识别这些蛋白质。这个标签由一系列泛素分子组成。“根据这些泛素分子的连接方式以及泛素链的长度和结构，细胞废物处理系统可以识别标记的蛋白质通过哪种途径被降解，”波鸿鲁尔大学医学博士、博士、教授Konstanze Winklhofer说。

在之前的研究中，研究小组已经证明了一种特殊形式的泛素链，即所谓的线性泛素链，在神经元细胞的蛋白质聚集体上积累，并降低了蛋白质聚集体的毒性。研究人员现在终于确定了这种保护作用的机制。他们发现蛋白质NEMO与蛋白质聚集体上的线性泛素链对接，并促进了α-突触核蛋白的降解。

“有趣的是，NEMO的保护作用可以通过抑制自噬而被阻断，”Winklhofer解释说。

Winklhofer的研究小组发现NEMO与自噬机制的一种蛋白质相互作用。通过形成一个由线性泛素链、NEMO和上述蛋白质p62组成的复合体，p62可以以凝聚物的形式排列，这对于自噬机制有效地聚集到蛋白质聚集体是必不可少的。

Winklhofer说:“这项研究的一个里程碑是与旧金山大学的神经学家的谈话，他们因为一个有趣的病例联系了我。”一名患有进行性帕金森氏症的患者在40岁出头时患病。他们进行了基因测试，结果显示，这位患者的NEMO基因发生了罕见的突变。“我们对NEMO变体的生化和细胞生物学特征表明，它无法与线性泛素链结合，因此无法与蛋白质聚集体对接。”

NEMO功能的丧失损害了p62凝聚物在α--synuclein聚集体上的形成并破坏了它们的降解。

研究小组正在进行后续研究，以探索NEMO和线性泛素链在新的治疗策略中的潜力。