瞄准肿瘤的最佳位置来根除侵袭性白血病

根据发表在《细胞报告》上的一项新研究，一种由信号分子突变激活的高度侵袭性白血病的常见形式是由这些信号下游的调节蛋白网络维持的。

　　

一种高度侵袭性的白血病，由信号分子突变激活，由这些信号下游的调节蛋白网络维持。

今天发表在Cell Reports上的一项新研究表明，由这种改变的信号激活的相互作用基因的复杂网络可能能够被操纵来杀死急性髓性白血病(AML)癌细胞。

这项研究由来自伯明翰大学、纽卡斯尔大学、乌得勒支的马克西玛公主儿科肿瘤中心和美国弗吉尼亚大学的国际研究人员组成，他们使用先进的筛查工具来确定基因调控网络(grn)如何维持一种称为FLT3-ITD突变AML的血癌亚型。

利用这种AML模型，研究人员已经确定了称为转录因子(TF)的蛋白质和它们结合在一起的基因之间的联系，形成了一个复杂的网络(GRN)，与健康细胞相比，FLT3-ITD AML细胞具有高度特异性。

利用纽卡斯尔开发的一种筛选方法，研究人员在这个GRN中发现了大约100个基因，这些基因对AML的生长和生存很重要。他们瞄准了其中的几个基因来研究靶向它们的效果。对TF RUNX1进行了详细的研究，分析表明RUNX1是保持GRN稳定的关键因素。

值得注意的是，RUNX1蛋白可以被弗吉尼亚大学的John Bushweller教授开发的一种小分子抑制剂阻断，从而导致维持FLT3-ITD AML的网络崩溃。

伯明翰大学癌症和基因组科学研究所的Constanze Bonifer教授和Peter Cockerill教授是这篇论文的资深作者

“我们一直在研究的FLT3-ITD亚型急性髓性白血病的预后非常差，在那些进入缓解期的患者中复发率很高。我们着手确定AML癌细胞调节自身所需的非常具体的靶标，这可能会带来新的治疗方法。

“我们很高兴已经确定了多种因素，包括tf和信号蛋白，它们在维持这些基因调控网络中发挥关键作用，其中tf和基因以AML特异性方式连接。这种网络的行为有点像计算机程序，运行维护aml的程序，与正常细胞中的网络不同。我们的研究发现，敲除这些因素会导致网络关闭，这可能导致癌细胞死亡，因为它们无法复制。” 

AML

为了确定调节AML癌细胞的潜在蛋白靶点，研究人员绘制了AML特异性表达基因中的转录因子结合位点。然后，该团队将正常细胞与恶性细胞进行比较，以找出哪些基因可以促进AML的存活并特异性地针对它们。

然后，该团队使用一种称为shRNA的筛选技术来研究个体特定因素在维持AML中发现的网络中的作用。由于tf在一个相互作用的网络中运作，研究小组随后观察了靶向单个因素对网络其余部分的影响，并发现包括RUNX1在内的特定蛋白质对整个GRN的维持至关重要。

奥拉夫·海德赖希教授是这个项目的共同资助人，他的同事海伦·布莱尔博士来自纽卡斯尔，现在在乌得勒支的马克西玛公主儿科肿瘤中心工作

世界上许多研究人员使用所谓的“全基因组筛选”技术，他们消除癌细胞中的每个基因，以识别对这些细胞生长至关重要的基因。然而，这种方法确定了健康细胞也需要的许多基因。因此，寻找只对癌细胞重要的基因有点像大海捞针。确定癌症细胞特有的基因调控网络会使这一讨论变得容易得多。”

“除了测试选定靶点对AML生长的影响外，我们的工作将为科学界提供重要的资源，让他们专注于真正重要的靶点。”

这项研究是由MRC，英国白血病和英国血癌资助的